메디칼타임즈=박상준 기자피브레이트 계열 약제는 중성지방을 줄이고 HDL-콜레스테롤(HDL-C)을 높이지만, 대규모 연구에서 실패한 약으로 평가되는 이상지질혈증 치료제다. 페노피브레이트는 서양인을 대상으로 진행된 FIELD와 ACCORD 연구에서 심혈관질환 위험을 낮추지 못했다. 또 다른 피브레이트 계열 약제인 페마피브레이트도 PROMINENT 연구에서 중성지방을 낮췄지만 심혈관 혜택 입증에 실패했다.그럼에도 피브레이트 계열 약제는 심혈관질환을 예방하기 위해 필요한 스타틴 병용 파트너라는 게 전문가들의 중론이다. FIELD와 ACCORD는 중성지방 수치가 높지 않은 환자군에게 페노피브레이트를 투약해 유의한 결과가 나타나지 않았는데, 이렇듯 연구 디자인 한계가 있다는게 전문가들의 평가다.PROMINENT는 페마피브레이트 치료에 따라 중성지방이 감소했음에도 불구하고, 약제 특성상 공격인자 총합이라 할 수 있는 아포지단백B(ApoB) 수치를 높여 치료에 따른 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 차이가 나타나지 않아 심혈관 혜택으로 이어지지 못한 것으로 분석된다. 이에 국내 연구팀이 피브레이트 계열 약제의 연구 실패를 교훈 삼아 새로운 디자인의 대규모 랜드마크 연구를 시작한다. ‘ENSEMBLE’로 명명된 이 연구는 고중성지방혈증을 동반한 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 목표 미달성 2형 당뇨병(이하 당뇨병) 환자를 대상으로 에제티미브와 페노피브레이트 복합제 효능을 평가한다. ENSEMBLE 공동 연구 책임자(PI)인 고대 안암병원 김신곤 교수(내분비내과)를 만나 연구의 의미에 대해 들어봤다.고중성지방혈증 동반 당뇨병 환자에게 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 관리가 중요한 이유는?스타틴을 복용해도 예방되지 않는 60~70%의 심혈관질환 위험, 즉 잔여 위험도를 낮추기 위해서다. 잔여 위험도에 영향을 미치는 요인에는 중성지방이 많이 포함된 중성지방 풍부 지단백(Triglyceride rich lipoprotein, TRL)인 VLDL, IDL 등이 있다. 이들은 LDL-콜레스테롤(LDL-C)이 정상 수치에 도달하더라도 심혈관질환 위험을 높일 수 있는 요인이다.결국 LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 포함해 심혈관질환을 일으키는 공격인자 총합인 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 조절이 심혈관질환 예방에 중요하다. 이는 총 콜레스테롤에서 HDL-콜레스테롤(HDL-C)을 뺀 값으로 계산할 수 있지만 더 정확하게는 ApoB로 측정할 수 있다. 결국 심혈관질환 위험을 낮추기위해서는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)뿐 아니라 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 낮춰야 하고 정확히는 ApoB를 줄여야 한다.비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 목표로 실시하는 최초 대규모 랜드마크 연구인 ENSEMBLE의 공동 PI다. 연구 규모와 평가요소는?에제티미브와 페노피브레이트 복합제인 제페노를 기반으로 디자인된 연구다. 에제티미브는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)과 ApoB를 떨어뜨리고 페노피브레이트는 중성지방과 ApoB를 낮춘다. 즉, 에제티미브와 페노피브레이트 복합제는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)뿐 아니라 TRL인 VLDL과 IDL을 모두 낮춰 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 조절할 수 있다.ENSEMBLE은 지금까지 실패했던 FIELD, ACCORD, PROMINENT에서 교훈을 얻고 성공할 수 있는 디자인으로 설계했다. 국내 약 40개 병원이 참여하며 4,000여명을 모집해 3~4년 동안 추적관찰할 계획이다. 대한내분비학회 정윤석 이사장(아주대병원 내분비대사내과 교수), 대한당뇨병학회 원규장 이사장(영남대병원 내분비대사내과 교수)이 공동 PI로 참여한다. 양 학회가 처음으로 공동 지원하는 대규모 연구라는 점에서 의미가 크다.ENSEMBLE 연구 세부 디자인이 궁금하다?아토르바스타틴 10 mg을 복용하거나 이와 동등한 수준의 스타틴으로 치료받지만 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)이 100 mg/dL 이상·중성지방이 200 mg/dL 이상 500 mg/dL 미만이며 심혈관질환 위험요인이 있는 당뇨병 환자를 대상으로 진행된다. 이들은 스타틴용량을 높이거나 다른 치료전략을 고려해야 하는 환자다. 이에 연구에서는 환자군을 아토르바스타틴 용량을 2배 늘려 20 mg을 복용하는 군과 아토르바스타틴 10 mg에 더해 에제티미브와 페노피브레이트 복합제를 병용하는 군으로 무작위 배정해 추적관찰할 계획이다.1차 목표점은 주요 심혈관계 사건과 당뇨병성 미세혈관 합병증으로 설정했다. 기존 대규모 연구에서는 심혈관 안전성을 주로 확인했지만, 삶의 질 측면에서 미세혈관 합병증도 중요하다. 이에 미세혈관 합병증으로 당뇨병성 망막병증(이하 망막병증)과 당뇨병성 신증을 확인한다. 심혈관계 영향 연구(CVOT)가 비열등성 확인으로 출발해 우월성을 증명하는 과정으로 진행된 만큼, ENSEMBLE도 비열등성 입증 이후 우월성을 평가할 계획이다.주목해야 할 평가요인이 있다면?망막병증 예방 효과다. 망막병증 치료는 이미 진행된 상황에서 레이저 광응고술이나 유리체절제술, 유리체강 내 약물주입술 등 방법외엔 없다. 즉 망막병증이 심하지 않은 환자의 진행을 예방하는 약제가 없다. 그러나 페노피브레이트는 FIELD, ACCORD 연구에서 심혈관질환 위험을 낮추지 못했을지라도 망막병증 위험을 낮추는 것으로 조사됐다. 국민건강보험공단 데이터를 토대로 진행된 리얼월드 연구에서도 페노피브레이트가 망막병증 환자의 유리체강 내 약물주입술 시행을 줄이는 것으로 확인됐다.이에 연구에서는 망막병증이 발생 또는 진행됐거나 망막병증으로 인한 실명, 실명을 막기 위한 수술적 치료 시행 등을 확인한다. 이를 통해 에제티미브와 페노피브레이트 복합제의 망막병증 예방 효과를 볼 수 있을 것이다. 아울러 호주에서 페노피브레이트가 망막병증 예방 적응증을 받은 만큼, 우리나라도 페노피브레이트 적응증이 망막병증 예방까지 확대돼야 한다고 생각한다. ENSEMBLE 결과가 발표되면 임상에 어떤 변화를 기대할 수 있나?에제티미브와 페노피브레이트 복합제가 당뇨병 환자의 대혈관 그리고 미세혈관 합병증 위험을 낮추는 효과를 증명한다면 국내뿐 아니라 전 세계 가이드라인에 영향을 미칠 것으로 기대한다. 스타틴 복용에도 불구하고 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 수치가 높은 당뇨병 환자는 에제티미브와 페노피브레이트를 병용해야 한다는 권고안이 국내외 가이드라인에 포함된다면 전 세계 당뇨병 환자의 건강과 행복에 기여할 수 있을 것이다.

메디칼타임즈=문성호 기자바이엘 코리아는 자사의 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 치료제 케렌디아(피네레논)가 내달 1일부터 건강보험 급여를 적용 받아 국내 출시한다고 30일 밝혔다.바이엘 코리아 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 치료제 케렌디아케렌디아는 최초의 무기질 코르티코이드 수용체의 비스테로이드성 선택적 길항제로, 2형 당뇨병을 동반한 성인 만성 신장병 환자에서 신장의 염증 및 섬유화를 억제하는 새로운 기전의 치료제다.보건복지부 고시에 따르면, 케렌디아는 2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 성인 환자로서, 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신(Angiotensin) II 수용체 차단제를 최대허용(내약) 용량으로 4주 이상 안정적으로 투여하고 있음에도 불구하고 ▲uACR > 300mg/g 또는 요 시험지봉 검사(urine dipstick test) 양성(1+ 이상)이며 ▲추정 사구체 여과율(eGFR)이 25≤eGFR<75mL/min/1.73m2인 경우 표준요법(ACE 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제)과의 병용 투여시 건강보험급여가 적용된다. 다만 지속적인 증상을 보이는 만성 심부전 환자(NYHA class II~IV)는 제외하며, eGFR이 15mL/min/1.73m2미만으로 감소하는 경우 투약을 중단해야 한다.이번 케렌디아의 보험 급여 적용은 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 환자 대상의 FIDELIO-DKD 연구와 FIGARO-DKD 연구에서 확인된 신장기능 손상 억제 및 심혈관 혜택, 안전성을 근거로 이뤄졌다.FIDELIO-DKD 연구결과에 따르면, 케렌디아는 1차 복합 평가 변수인 말기신부전, 최소 4 주 이상 베이스라인 대비 eGFR의 40% 이상 지속적 감소, 신장 원인으로 인한 사망을 위약 대비 약 18% 유의하게 감소시켜 만성 신장병 진행의 억제 효과를 나타냈다. 주요 2차 평가 변수인 심혈관계 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원 위험은 위약 대비 약 14% 유의하게 감소시켜 심혈관 사건에 대한 위험 감소 혜택까지 확인됐다. 또한, 만성 신장병 1-2기 환자가 포함된 FIGARO-DKD 연구에서도 1차 심혈관 복합 평가 변수에서 위약 대비 유의한 효과를 나타냈다.부천세종병원 내분비내과 김종화 진료과장은 "지금까지 2형 당뇨병에서 만성 신장병이 악화되는 3가지 원인 중 혈역학적 변화와 대사적 이상을 표적하는 치료제만 존재했으나, 케렌디아의 등장으로 신장의 염증과 섬유화를 억제하는 치료가 가능해졌다"며 "케렌디아는 만성 신장병 치료제 옵션이 부족했던 상황에서 기존 치료제로는 해결하지 못했던 신장의 염증과 섬유화를 억제하는 새로운 기전으로 상당히 의미가 있는 치료제"라고 평가했다.한편, 케렌디아는 2022년 5월, 식품의약품안전처로부터 2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 성인 환자에서 eGFR의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소를 위한 치료제로 국내 허가받은 바 있다.

메디칼타임즈=최선 기자-2014년 FDA, 노보 노디스크 LGP-1 수용체 작용제 삭센다(리라글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2017년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 오젬픽(세마글루타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2021년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 위고비(세마글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2022년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 마운자로(터제파타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2023년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 젭바운드(터제파타이드) 비만 치료제로 승인.지난해 미국 시가총액 7위에 랭크돼 있던 존슨앤존슨이 올초 탑10 리스트 밖으로 밀려났다. 반면 처음으로 탑10 리스트에 이름을 올린 건 당뇨병 치료제 겸 비만약으로 주가를 높인 일라이릴리(9위). 세계 GLP-1 시장 점유율의 과반을 차지한 노보 노디스크 역시 비만약을 앞세워 시가총액의 덩치를 키우고 있다.2022년을 제외하고 2020년부터 줄곧 탑10 리스트에 포진해 있던 글로벌 공룡기업 존슨앤존슨이 밀려나고 릴리사가 흥행 돌풍을 일으켰다는 건 상징적인 사건으로 읽힌다. "없어서 못 판다"고 할 정도로 전세계적으로 GLP-1 수용체 작용제 계열의 비만약 열풍이 그만큼 뜨거웠다는 뜻이다.비만 유병률이 늘어나면서 이에 따른 고혈압, 당뇨병 등의 대사질환자들도 늘어나는 추세다. 출처 : 질병관리청, 국민건강영양조사(2022년 기준).인체 호르몬과 유사한 방식으로 작동하는 비만치료제 신약이 앞다퉈 상용화되면서 치료 패러다임이 바뀔 수 있다는 전망이 나온다. 당뇨병, 심장병, 고혈압 등 성인병과 그로 인한 합병증으로부터 '과체중'과 '비만'의 문제를 따로 떼어놓고 말하기는 어렵기 때문. 다양한 내분비 및 심혈관계 학술단체들이 공통적으로 비만치료제 신약에 대한 사용 권고 등급을 높인 것도 같은 맥락이다.별개의 치료법으로 접근했던 신장부터 심부전, 고혈압, 당뇨병 등의 각종 질환들이 체중 감소를 통해 예방되거나 개선되면서 연구 및 임상의 무게추도 얼마만큼 체중을 잘 감량할 수 있느냐에서 비만 상태 개선을 통한 심혈관계 추가 혜택 부분으로 옮겨가고 있다.■체중 감소 경쟁 → 심혈관 혜택 확인으로2023년은 GLP-1 계열 비만치료제 신약을 재발견한 해라고 해도 과언이 아니다. 얼마나 많이 체중을 감량시키는지를 두고 경쟁하던 것에서 더 나아가 체중 감소가 실제 심혈관계에 긍정적인 영향을 미치냐 여부에 초점이 모아진 것.세마글루타이드 성분의 비만약 위고비의 심혈관계 효과를 살핀 SELECT 임상 결과는 작년 11월 필라델피아에서 열린 미국심장협회 과학세션에서 임상의의 이목을 끌었다.세마글루타이드는 선행 연구에서 당뇨병 환자의 심혈관계 사건 발생 위험을 감소시켰지만 당뇨병이 없는 과체중·비만 환자에서도 이런 혜택이 나타나는지는 확인되지 않았다.SELECT 임상은 총 1만 7604명의 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 1:1로 무작위 할당해 8803명은 세마글루타이드를, 8801명은 위약을 받도록 배정해 투약 후 심혈관계 사건의 변화를 살폈다.세마글루타이드 또는 위약에 노출된 기간의 평균은 34.2±13.7개월이었고, 추적 관찰 기간의 평균은 39.8±9.4개월로 분석 결과 심혈관 사건 발생은 세마글루타이드 그룹의 8803명 중 569명(6.5%)에서, 위약 그룹의 8801명 중 701명(8.0%)에서 발생해 세마글루타이드 투약이 위험도를 약 20% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0.80).이와 관련 미국 클리블랜드 임상 연구 센터 스티븐 니센 교수는 "체중을 줄이는 것이 심혈관 질환과 사망률을 감소시킬 수 있다는 것을 증명한 임상시험이었다"며 "비만으로 인한 심혈관계 악화를 개선하는 치료법이 필요했기 때문에 세마글루타이드는 비만 환자들을 위한 새로운 시대의 시작"이라고 평가했다.당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 대상으로 세마글루타이드 투약의 심혈관계 보호 효과를 살핀 SELECT 임상 결과. 세마글루타이드 투약군에서 심혈관 원인 등 복합 사망 위험의 20% 감소가 관찰됐다.특히 심혈관계 사건 발생의 이벤트 곡선이 6개월 미만 시점부터 유의미한 격차를 보인다는 점에서 GLP-1의 작용은 단순히 체중만 감소시키는 것 이외의 중성지방이나 혈당, 혈압 감소와 같은 플러스 알파 작용을 암시했다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사(서울대병원 내분비내과)는 "과체중, 비만이 성인병 등의 병태 생리에 영향을 많이 주기 때문에 체중을 뺀다면 좋아지는 부분이 많지만 그렇다고 이런 개선 효과를 모두 체중 감소만으로 설명하긴 어렵다"고 말했다.그는 "체중 감소와는 별개로 항염증 작용이나 내피세포 기능 개선과 같은 부분이 작용하는 것으로도 추측해 볼 수 있다"며 "GLP-1 계열 약제 트루리시티는 체중 감소 효과가 크지 않지만 콩팥에서 단백뇨도 줄이고 뇌졸중도 줄인다는 연구 결과가 나온 바 있다"고 설명했다.그는 "해당 약제들은 체중 감량에 플러스 알파로써 혈당 감소, 지방간 감소, 혈압 감소와 같은 작용들이 상호 작용하는 것으로 보인다"며 "따라서 체중이 빠지면 성인병의 상당 부분이 개선되지만 그게 전부는 아니"라고 덧붙였다.미국심장협회에서 발표된 SURMOUNT-1 임상의 사후 분석에서 터제파타이드가 상당한 체중 감소를 가져온 것에 이어 심장대사 프로필의 개선과 관련을 나타낸 바 있다.유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서도 치료제가 마땅치 않았던 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에 GLP-1 계열 비만 치료제 세마글루타이드가 효과를 나타낸다는 결과가 나오면서 해당 분야의 첫 신약 탄생을 예고했다.■비만약 없이 대사질환 관리 없다…학회도 지침 반영비만인 사람이 5~10% 체중을 감소시킬 경우 고혈압 환자의 수축기 혈압을 약 3 mmHg 정도, 제2형 당뇨병 환자의 경우 헤모글로빈A1c를 0.6~1% 감소시킬 수 있다.고혈압과 당뇨병 위험군이면서 생활습관 중재만으로는 체중 유지가 불충분할 때 비만약물의 사용이 필요할 수 있다는 것.미국당뇨병학회(ADA)가 발표한 2024년 당뇨병 관리 지침에서도 이같은 변화가 반영됐다.비만 관리 항목에서 ADA는 행동적, 약리학적, 수술적 접근을 포함한 비만 관리의 개별화를 권장하고 GLP-1 수용체 작용제 또는 체중 감소 효능이 더 큰 GLP-1·GIP 2중 작용제의 사용은 당뇨병 환자의 비만 관리를 위해 선호된다고 제시했다.GLP-1·GIP 2중 작용제 터제파타이드(마운자로), GLP-1 수용체 작용제 세마글루타이드(위고비).ADA 최고 과학 의료 책임자 로버트 개베이(Robert Gabbay) 박사는 "약물을 통한 비만 관리는 작년 한 해 동안 가장 큰 변화 중 하나"라며 "당뇨병과 비만은 간 질환의 주요 원인이 되고 있다"고 각종 질환의 상관성에 대해 설명했다.유럽심장학회의 2023년 지침 역시 "비만인 제2형 당뇨병 환자의 경우 체중을 줄이는 것이 치료의 초석"이라며 "5% 이상의 체중 감소는 제2형 당뇨병을 가진 과체중 및 비만 성인의 혈당 조절, 지질 수준 및 혈압을 향상시키고 이는 비만 치료제를 도입함으로써 달성할 수 있다"고 제시한 바 있다.세계적인 학회들도 비만 신약의 효용에 주목, 권고 등급을 상향하고 있는 만큼 성인병 예방이나 개선을 위한 비만약의 초기, 적극적인 사용이 보다 보편적인 형태의 패러다임이 될 수 있다는 것.김난희 당뇨병성신증연구회 회장(고려의대)은 "성인병을 개선하고 예방하는 데 체중만 줄이면 다 되는 것은 아니지만 대부분은 체중을 줄이면 해결되는 문제들이 많다"며 "GLP-1에 GIP를 합친 2중 작용제가 나왔지만 GIP/GLP-1/글루카곤 수용체 3중 작용제 레타트루타이드가 개발 중에 있어 기대감이 크다"고 말했다.그는 "터제파타이드가 최대 24kg를 체중 감량 효과를 보였지만 3중 작용제는 26kg까지 감량 효과를 나타냈다"며 "이 정도는 수술에 준하는 정도이기 때문에 약제 사용에 따른 심혈관계 결과에 대해 굉장한 변화를 보일 것 같다"고 강조했다.이어 "다만 좋은 약이 있는 것과 그 약을 적절히 쓸 수 있느냐는 다른 문제"라며 "전세계적으로 GLP-1 계열 약제가 품귀현상에 시달리고 있어 과연 해당 약제가 얼마나 국내에 보급될지, 보험 정책은 어떻게 적용될지가 관건"이라고 덧붙였다.■비만 신약의 청사진? "가격·부작용이 관건"GLP-1 계열 약제가 내분비, 심혈관계에 복합적으로 상호 작용하는 만큼 적응증을 확대하기 위한 걸음도 바빠지고 있다.터제파타이드의 경우 만성 신장질환부터 심뇌혈관질환을, 세마글루타이드는 두개내 고혈압과 초기 알츠하이머, 비알콜성 지방간염, 알콜중독 치료를, 리라글루타이드는 다낭성 난소 증후군에 효과를 확인하기 위한 임상을 계획 중이거나 진행 중이다.실제로 최근 공개된 제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)자에 대한 SGLT-2i 및 GLP-1 작용제 투약에서 환자의 심혈관 위험 감소가 관찰된 바 있고, 제2형 당뇨병 환자에서 타 당뇨병 약제 대비 GLP-1은 대장암의 위험을 더 낮춘다는 각종 효과가 확인되고 있다.GLP-1 계열 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관계 장애가 거론된다. GLP-1 계열의 비만 신약이 '올인원' 약제로서 치료의 패러다임을 바꿀 것이란 전망이 나오고 있지만 비관론도 나름의 근거를 제시한다. 무엇보다 '신약'이라는 특성상 안전성 검증에서 자유롭지 못하고 신약의 존재 가치를 반영한 약가도 지속 투약에 힘을 빼는 요소라는 것.GLP-1 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관 장애가 꼽힌다. 일부 연구에서 부프로피온-날트렉손과 비교해 GLP-1 작용제 사용은 췌장염 발생 위험을 9배, 장 폐쇄를 4.2배, 위마비를 3.67배 높이는 것으로 나타났다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사는 "실제로 GLP-1 투약에 따른 오심, 구토와 같은 위장관 장애는 빈번하게 발생하는 편이지만 서서히 용량을 올리면 충분히 견딜만 하다"며 "최근 자살충동 이슈도 부각되고 있지만 오히려 살이 빠지면 활력이 늘고 기분이 좋아지지 편이기 때문에 우울증 발생에 대한 경험은 없었다"고 밝혔다.그는 "부작용을 커버할 정도로 효과는 좋아 정작 문제는 지속적인 투약에 따른 비용 부담"이라며 "좋은 약이 저렴하게 충분히 공급돼야 원활히 사용할 수 있는데 환자들이 가격 부담을 이유로 1, 2년만에 투약을 중단하는 경우도 종종 있다"고 말했다.실제로 비만 신약들의 효과는 어디까지나 지속 투약을 기반으로 한다. 투약이 중지되면 투약을 통해 얻었던 이점은 원상복귀된다.미국 웨일 코넬 메디슨 종합 체중조절센터 루이스 아론 교수 등이 진행한 비만 성인의 체중 감소를 위한 터제파타이드 장기 효과 임상 결과에선 투약 36주차에 터제파타이드를 중단하자 다시 체중이 불어나는 '요요현상'이 나타났다.조 이사는 "한편 GLP-1이 성인병을 예방하기 위한 올인원 치료제로 널리 사용되기 위해선 현재와 같은 주사 제형으로는 한계가 있다"며 "지금은 주 1회 주사 형태가 가장 많지만 현재 경구제형도 개발되고 있고 경구제로도 체중이 15% 감량되는 것으로 나와 결국 경구제로 재편되지 않을까 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자비만약 신약의 전시장을 방불케했던 83회 미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA) 과학세션이 2023년 당뇨병 관리 지침 업데이트로 또한번 체중의 중요성을 강조했다.과체중과 비만이 제2형 당뇨병 유발에 주요 인자로 작용하는만큼 적절한 체중 관리 없이는 당뇨병 관리 역시 쉽지않다는 것.ADA는 10% 이상 체중 감소는 당뇨병 완화를 포함해 질병 수정 효과 및 장기적인 심혈관 결과를 개선할 수 있다는 점에서 체중 감량 효과뿐 아니라 혈당 감소 효과를 가진 신약들을 주요 약제로 제시했다.한편 과다한 탄수화물 섭취 등 과식, 비만 등으로 발생하는 지방간질환이 당뇨병 환자의 예후에 악영향을 미친다는 점에서 ADA는 당뇨병 환자에 대한 지방간질환 스크리닝 권고 지침을 마련했다.ADA는 당뇨병 환자가 체중 관리를 통해 질병의 개선 및 심혈관 혜택 등 다양한 효과를 얻을 수 있다고 강조했다.과체중과 비만은 제2형 당뇨병 유발에 주요 인자로 작용한다. 올해 ADA 세션에서 체중 및 혈당까지 감소시키는 다양한 비만약이 하이라이트를 받았던 것도 이들 약제가 단순 체중 감량 약제가 아닌 당뇨병 치료제로써 기능할 수 있다는 맥락 때문이다.ADA의 2023년 당뇨병 관리 지침은 체중 관리에 대한 강조로 요약된다.ADA는 '제2형 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 비만 및 체중 관리' 항목을 통해 "비만은 제2형 당뇨병의 위험 증가를 포함해 수많은 의학적, 신체적, 심리사회적 합병증을 동반하는 만성적이고 진행성인 질병"이라며 "비만 관리가 당뇨병 전단계에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연시킬 수 있고 제2형 당뇨병 치료에 매우 유익하다는 강력하고 일관된 증거가 있다"고 강조했다.이어 "제2형 당뇨병과 과체중 또는 비만이 있는 사람에서 약간의 체중 감소는 혈당을 개선하고 혈당 저하 약물의 필요성을 줄인다"며 "더 큰 체중 감소는 A1C와 공복 혈당을 실질적으로 감소시키고 최소 2년 동안 지속적인 당뇨병 완화를 촉진한다"고 설명했다.행동 상담, 비만 약물 요법, 비만 수술 등이 체중 감소를 달성 및 유지하고 비만 관련 건강 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 게 ADA의 제안. ADA는 기본 체중의 3~7%에 달하는 상대적으로 적은 체중 감소는 혈당 및 기타 중간 정도의 심혈관 위험 요소를 개선하고 10% 초과 체중 감소는 질병 수정 효과 및 제2형 당뇨병 완화를 포함해 장기적인 심혈관 결과 및 사망률을 개선할 수 있다고 제시했다.5% 이상의 체중 감소를 달성하고 유지하기 위한 영양, 신체 활동 및 행동 요법은 제2형 당뇨병과 과체중 또는 비만이 있는 대부분의 사람들에게 권장된다. ADA는 행동 요법을 위해 6개월 동안 16회 이상 높은 빈도의 상담을 권고하고 이어 영양 변화, 신체 활동 및 하루 500~750kcal의 초과 사용을 위한 행동 전략에 중점을 두라고 제시했다.약물 요법 역시 혈당 요소 외에 체중의 영향을 고려하라는 권고가 나왔다.ADA는 "제2형 당뇨병 및 과체중 또는 비만 환자를 위한 혈당 강하제를 선택할 때 체중에 대한 약물의 영향을 고려하라(권고 등급 B)"며 "가능하면 체중 증가와 관련된 약물 치료를 최소화하라"고 제시했다.ADA는 체중 감소 약물로 최대 24kg 감량 기록을 달성한 비만 신약 티제파타이드를 비롯, 메트포르민, α-글루코시다제 억제제, SGLT-2, GLP-1 수용체 작용제, 아밀린 모방체(프람린타이드)를 제시했고, DPP-4 억제제는 체중에 중립적이지만 인슐린 분비 촉진제, 티아졸리딘디온 및 인슐린은 체중을 증가시킨다고 제시했다.ADA는 제2형 당뇨병의 예방 항목을 통해 약물요법 선택 시 체중의 영향을 고려하라고 권고했다.체중 감량을 위한 의료기기로는 경구용 하이드로겔(Plenity)을, 수술요법으로는 BMI 40 이상(아시아계는 37.5 이상)인 경우 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 비만대사 수술을 고려할 수 있다고 권고했다.▲당뇨병 환자 70% NAFLD 보유…지방간 검사해야최근 간질환과 간염이 제2형 당뇨병 환자들의 간경병 발생 및 간이식의 주요 원인으로 지목되면서 ADA는 이에 대한 권고 지침을 신규 마련했다.ADA는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 성인, 특히 비만 또는 심장대사 위험 인자나 확립된 심혈관 질환이 있는 경우 간 효소 수치가 정상이어도 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 스크리닝 검사를 권고했다.ADA는 "미국의 성인을 대상으로 한 최근 연구는 제2형 당뇨병 환자의 70% 이상 NAFLD가 있다고 추정하는데 이는 다른 국가의 연구와 일치한다"며 "NAFLD 스크리닝을 통해 간경화, HCC 및 간 질환으로 인한 사망과 같은 건강 위험이 있는 환자를 식별하라"고 제시했다.권장 스크리닝 도구는 환자의 나이, 간 효소 수준 및 혈소판 수치를 포함하는 섬유화-4 지수(FIB-4)다. 1.3 미만의 값은 진행된 섬유증 및 간 건강 위험이 낮은 것으로 간주되고 2.67 초과는 진행된 섬유증(F3~F4) 가능성이 높고 간 건강의 위험 증가로 간주된다.ADA는 비알코올성 지방간질환을 동반한 과체중 또는 비만인 제2형 당뇨병 성인의 경우, 비알코올성 지방간염에서 효과가 입증된 GLP-1 수용체 작용제를 체중 감량을 위한 생활 습관 중재의 보조 요법으로 사용할 수 있다고 제안했다.현재 NASH 치료를 위해 FDA 승인을 받은 약물은 없지만 ADA는 피오글리타존이 지방간염에 효과를 보이고 일부 메타분석에서 NASH 치료 효과를 보였다는 점에서 이를 주요 치료제로 제시했다.이외 'LDL 콜레스테롤 저하를 위한 병용 요법' 항목에선 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란이 신규 추가됐고 '만성 신장 질환 및 위험 관리' 항목에선 SGLT-2 억제제를 시작할 수 있는 수준이 예상 사구체 여과율이 20mL/min/1.73m2 및 알부민뇨 200mg로 변경됐다.

메디칼타임즈=최선 기자걷기 운동을 통한 심혈관 보호 혜택이 연령대별로 달라진다는 연구 결과가 나왔다.60세 이상 성인의 경우 하루에 약 6000~9000보를 걷는 경우 2000보를 걷는 성인 대비 심혈관질환(CVD) 위험이 40~50% 낮았지만 젊은 성인층에서는 많이 걷을 수록 오히려 보호 혜택이 줄어들었다.자료사진미국 매사추세츠앰허스트대학교 아만다 팔루크 등 연구진이 진행한 일일 걸음 수와 심혈관 사건 발병 사이의 상관성 연구 결과가 미국심장협회 학술지 Circulation에 20일 게재됐다(doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061288).하루 1만보 걷기가 건강에 유익하다는 통설이 널리 알려졌지만 실제 걸음 수와 CVD 발생의 관계는 명확히 규명되지 않았다.연구진은 일일 걸음 수와 CVD 사이의 관계를 조사하는 메타 분석을 통해 연령대 별 최적의 걸음 수를 밝히고자 했다.연구진은 일일 걸음 수를 정량화할 수 있는 8개의 전향적 연구(총 2만 152명 포함)를 대상으로 치명적 및 비치명적 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중 및 심부전으로 정의된 CVD 사건을 Cox 비례 위험 회귀 분석으로 조사했다.참가자의 평균 연령은 63.2세, 52%가 여성으로 평균 추적 기간은 6.2년(12만 3209인년)이었다.분석 결과 총 1523건의 CVD 사건이 보고(1000년당 12.4건)됐는데 60세 이상 고령자와 60세 미만 성인 간에 일일 걸음 수와 CVD의 연관성에 상당한 차이가 발생했다.노인의 경우 하루에 가장 적은 걸음을 걸은 1사분위(1811보) 대비 2사분위(3823보)의 CVD 위험 비율이 20% 낮았고(HR 0.80), 이어 3사분위(5520보)에선 38%, 4사분위(9259보)에선 49%까지 걸음 수와 비례해 위험도가 하락했다.젊은 성인의 경우 1사분위 대비 2사분위의 위험도는 21% 하락하지만 3사분위는 10%, 4사분위는 5%로 오히려 더 걸을 수록 심혈관 보호 혜택이 줄어들었다.연구진은 "노인의 경우 일일 걸음 수를 늘리면 CVD 위험이 점진적으로 감소한다"며 "노인은 더 많이 움직이고 덜 앉아서 활동하는 것이 심장 건강을 유지하는 데 중요한 부분"이라고 강조했다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병 약제의 심혈관 사건 위험 감소 효능이 학계의 이슈로 부상한 가운데 설포닐우레아 계열 간에도 '옥석 가리기'가 진행될 것으로 보인다. 글리부리드, 글리피지드와 같은 심장 mitoK ATP 채널 고친화성 약제(high-affinity)는 mitoK ATP 채널 저친화성 약제 대비 주요 심혈관 사건(MACE) 위험이 18%, 저혈당증 위험이 82% 증가하는 등 주요 지표에서 상당한 차이를 나타냈기 때문이다.23일 의학계에 따르면 제2형 당뇨병환자를 대상으로 mitoK ATP 채널 고선호도/저선호도 설포닐우레아 약제간 심혈관 사건을 비교한 연구가 국제학술지 JAMA 네트워크에 게재됐다(doi:10.1001/jamanetworkopen.124.45854).자료사진최근 당뇨병약제 SGLT-2 억제제에서 심혈관 사건 위험 감소 등 부가 혜택이 발견되면서 당뇨병약제의 선택 기준에 이와같은 혜택이 주요 잣대로 부상하고 있다.주요 심혈관 사건은 당뇨병 사망에 주요 원인으로 당뇨병 질환으로 인한 심장, 신장 건강 악화 등 심혈관계와 당뇨병은 서로 결부돼 있기 때문이다.설포닐우레아는 mitoK ATP 채널 친화성에 따라 계열 내에서도 심혈관계 사건 발생 위험도가 달라질 수 있다는 실험실 연구 결과가 나온 바 있다.가설이 실제 임상 현장에서 심혈관계 사건에 영향을 미쳤는지 확인하기 위해 대만 국방의료원 내분비대사과 리젠싱 박사 등은 코호트 연구를 진행했다.2006년부터 2017년까지 대만 당뇨병 건강 데이터베이스에 등록된 24만 7744명을 성향 점수 매칭 후 설포닐우레아 mitoK ATP 채널 고친화성, 저친화성 두 그룹(각 5만 3714명)으로 나눠 심근경색(MI), 허혈성 뇌졸중 또는 심혈관 사망 위험을 비교했다.평균 추적 기간은 mitoK ATP 채널 고친화성 그룹이 10.2개월, 저친화성 그룹이 14개월이었고 당뇨병 환자들은 메트포르민을 투약을 유지했다.분석 결과 고친화성 설포닐우레아(글리부리드, 글리피지드)는 저친화성 설포닐우레아(글리클라지드, 글리메피리드) 대비 MACE 위험이 18% 상승했다.계열간 차이는 심근경색(MI) 및 사망위험에도 영향을 미쳤다. 고친화성 설포닐우레아의 MI 위험은 34%, 모든 원인으로 인한 사망 위험은 27% 상승했고, 특히 중증 저혈당증의 위험은 82%까지 높아졌지만 허혈성 뇌졸중, 심혈관 사망, 부정맥 및 심부전의 위험과는 관련이 없었다.투약 기간과 용량에 따라 MACE 위험도는 변했는데 투약 90일째까지 가장 위험도가 높게 상승했고, 주로 1일 권장 용량 이상 투약하는 경우 위험이 증가했다.연구진은 "mitoK ATP 채널 고친화성 설포닐우레아는 저친화성 대비 MACE 위험을 증가시킨다"며 "이번 연구 결과는 전임상 데이터와 일치하며 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 결합된 설포닐우레아 투약 시 심혈관 안전성에 대한 통찰력을 제공한다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자 유럽심장학회(ESC Congress)가 연례학술대회를 통해 심장 치료의 패러다임 변화를 이끌 다양한 연구 결과를 쏟아냈다. 특히 심부전 치료가이드라인 개정을 통해 SGLT-2 억제제를 권고했고, 임상에스는 당뇨병성 신증 신약 피네레논 관련 임상부터 경구용 항응고제 DOAC 에독사반과 와파린을 비교한 임상 등을 발표해 처방 패턴 변화를 예고했다. ▲당뇨병성 신증 치료제 피네레논, 임상 합격점 바이엘이 개발한 비스테로이드성 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRA)인 피네레논이 경증 및 중등도의 신장질환과 제2형 당뇨병 환자의 심혈관질환 이환율과 사망률 감소를 입증했다. ESC가 현지시각 27일부터 4일간의 일정으로 진행된다. 당뇨병성 신장 질환은 당뇨병 환자의 약 40%에서 발생하며 전세계적으로 만성 신장 질환의 주요 원인이다. 일부 환자는 말기 신장 질환으로 진행되고 다수가 심혈관 질환 및 감염으로 사망한다. 현지시간으로 28일 공개된 FIDELIO-DKD 임상은 레닌-안지오텐신계(RAS) 약제로 치료된 제2형 당뇨병 및 경증에서 중등도의 신장 질환자 7437명을 대상으로 1일 1회 경구 피네레논(10mg 또는 20mg) 및 위약을 무작위 배정, 투약해 평균 3.4년을 추적 관찰했다. 1차 평가변수는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원까지의 시간 및 심혈관 합병증이었다. 분석 결과 1차 평가변수는 피네레논 및 위약 그룹에서 각각 458명(12.4%) 및 519명(14.2%)에서 발생했다. 상대 위험은 위약 대비 피네레논에서 13%까지 감소했다. 주요 심혈관 혜택은 심부전으로 인한 입원의 감소(29%)였다. 2차 평가변수는 추정 사구체여과율(eGFR)의 기준선 대비 40% 이상 감소나 신장 사망이다. 사건은 피네레논 그룹과 위약 그룹에서 각각 350명(9.5%)과 395명(10.8%)이 발생했다. eGFR의 57% 이상 감소 또는 신장 사망은 각각 108명(2.9%) 및 139명(3.8%) 발생했고, 말기 신질환은 각각 32명(0.9%)과 49명(1.3%)이 발생해 피네레논의 신장 보호 효과를 입증했다. 연구진은 "피네레논이 혈압과 당뇨병이 잘 조절된 경증, 중등도의 신장 질환 및 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 결과를 개선했다"며 "피네레논의 이점은 eGFR 및 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)이 달라도 일관된 결과를 보인다는 것"이라고 강조했다. ▲위상 높아진 SGLT-2 억제제 "심부전 환자에 권장" 이번 ESC에서는 심부전 치료제로서 SGLT-2 억제제의 달라진 위상을 확인할 수 있었다. 당뇨병 약제로 시작한 SGLT-2 억제제가 심부전에서도 효과를 인정받으면서 지침 역시 SGLT-2를 비중있게 거론한 것. 매년 ESC에서 발표되는 연구 결과 및 치료 가이드라인은 전세계에 영향을 미친다는 점에서 학계의 관심을 끌고 있다. 28일 발표된 심부전 치료 지침은 다파글리플로진과 엠파글리플로진 모두 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키기 때문에 심부전에 SGLT-2 억제제를 권장한다고 제시했다. 다만 지침은 "현재까지 박출률이 보존된 심부전 환자의 사망률과 이환율을 감소시키는 치료법은 없다"고 명시했다. 심부전 환자는 감염의 위험이 증가해 급성 심부전 발생 위험이 있다. 지침에는 인플루엔자, 폐렴구균 및 코로나19 예방접종을 심부전 환자에게 고려해야 한다는 내용이 포함됐다. 한편 심장 판막에 이상이 생기는 판막성 심장병(VHD) 유병률이 증가하고 있어 VHD 관리 지침도 새로 발표됐다. 75세 이상 인구 중 13%가 VHD을 앓고 있는 것으로 추정되는데 경증 또는 중등도 환자는 증상이 없고 질병 인지에도 어려움을 겪는다. VHD 가이드라인은 진단의 첫 번째 단계로 임상 검사의 중요성을 강조했다. 심초음파를 사용한 비침습적 검사와 필요한 경우 기타 영상 기술을 사용해 심각도를 평가하는 것이 필수적이며 카테터 삽입은 영상이 결정적이지 않은 경우 사용할 것을 주문했다. 예상되는 편익이 있는 유증상 환자에서 중재술(경피 또는 수술)이 권고되고 무증상 환자는 VHD로 인한 자연사와 중재의 위험을 비교해 수술 여부를 판단해야 한다. 질병의 빠른 진행이 예측되는 경우나 고령 환자의 경우 치료가 기대 수명과 삶의 질에 미치는 영향을 고려해 시술 여부를 결정해야 한다. 한편 페이스메이커(심장박동조율기) 이식이 늘면서 이와 관련한 지침도 새로 갱신됐다. 경피적 대동맥판막 치환술(TAVI) 및 심장 수술 후 페이스메이커 사용에 대한 새로운 항목이 추가됐다. 장치 필요성 여부를 결정하기 위해 웨어러블 장치 사용이 가능하다는 새 권고도 나왔다. ESC는 "혈액 검사로 기저 심장 질환을 찾아야 하는 경우, 유전자 검사 및 심장 영상을 고려할 수 있다"며 "특히 간헐적인 박동 문제를 발견하기 위해 웨어러블 또는 이식형 장치를 사용해 장기간 모니터링을 수행할 수 있다"고 제시했다. 이외 자기공명영상(MRI)이나 방사선 조사가 필요한 경우와 같은 특수한 상황에서 페이스메이커를 착용한 환자를 관리하는 방법 및 장치의 원격 모니터링, 배터리 소모와 같은 기술적 문제를 포함했다. ▲출혈 고위험 환자의 이중항혈소판요법 "1개월 이상적"? 스텐트 삽입술을 받은 출혈 위험이 높은 환자에게 적절한 이중항혈소판요법(DAPT) 기간을 탐색한 새 연구 결과도 공개됐다. MASTER DAPT 임상은 하나 이상의 출혈 위험 인자가 있는 고위험 환자 4579명을 등록해 DAPT의 단기 1개월 대 장기 6개월의 효용을 평가했다. 분석 결과 단기 DAPT는 임상 부작용 및 주요 심장 및 뇌 부작용 측면에서 장기 DAPT보다 열등하지 않았으며 주요 출혈 위험 측면에선 보다 안전했다. 올해 ESC는 작년과 마찬가지로 버추얼스튜디오 형태로 구성, 진행된다. 부작용 발생은 단기 DAPT 그룹에서 165명(7.5%)과 장기 DAPT 그룹에서 172명(7.7%)이 나왔다. 또 단기 DAPT 그룹에서 총 133명(6.1%)의 환자가 주요 심장 또는 뇌 이상 반응을 보인 반면 장기 DAPT 그룹에선 132명(5.9%)이 반응을 나타냈다. 반면 출혈 위험은 장기 DAPT 그룹이 211명이 발생한 것에 비해 단기 DAPT 그룹은 148명으로 더 낮았다. 연구진은 "출혈 위험이 높은 환자에서 PCI 후 한 달 동안 DAPT를 시행한 결과 출혈 위험은 줄이면서 허혈성 치료 효과가 유지됐다"며 "다른 연구와 달리 급성 관상동맥 증후군 환자를 배제하거나 치료 병변의 수, 위치 등을 제한하지 않았다"고 밝혔다. 이어 "이번 결과는 수술 후 허혈성 사건이 없는 출혈 고위험 환자에서 PCI 후 DAPT 치료 기간 결정에 대한 근거가 될 수 있다"며 "안정형 관상동맥 질환 또는 급성 관상동맥 증후군과 상관없이 출혈 위험이 높은 환자에서 DAPT 기간을 6개월 이하 또는 심지어 1개월로 단축할 것을 권장한다"고 덧붙였다. ▲TAVI 수술후 적절한 항응고제는? 에독사반 '절반의 성공' TAVI 시술 후 기존 또는 새로 발병한 심방세동의 유병률은 20~40%에 달한다. 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위해 경구용 항응고제(DOAC)가 권장되지만 TAVI 후 비타민 K 길항제(VKA)와 DOAC의 안전성과 효능을 비교한 연구는 없는 실정이다. 28일 핫라인 세션에서는 TAVI 후 심방세동 환자를 대상으로 DOAC 에독사반과 VKA(와파린 등 포함)을 비교한 연구 결과가 공개됐다. 이상 사례 발생률은 비슷한 반면 주요 출혈의 발생률은 에독사반이 더 높았다. ENVISAGE-TAVI AF 임상은 TAVI 시술을 받은 심방세동 환자에서 DOAC 에독사반과 VKA의 안전성과 효능을 비교하기 위해 총 1426명을 대상으로 두 약제를 무작위 배정, 투약후 평균 18개월간 추적 관찰했다. 1차 평가변수는 국제 혈전 및 지혈 학회(ISTH) 정의에 따른 모든 원인 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 전신 혈전색전증, 판막 혈전증 및 주요 출혈을 포함한 이상 사례 발생률이었다. 분석 결과 에독사반은 이상 사례 등 1차 종합 평가변수에서 VKA와 유사(비열등)했다. 이상 사례 발생비율은 에독사반 투약군이 연간 17.5%, VKA 투약군이 16.5%였다 반면 안전성과 관련해 에독사반은 VKA에 비해 주로 위장관 출혈로 인한 주요 출혈 위험이 더 높았다. 주요 출혈의 비율은 에독사반 그룹에서 연간 9.7%, VKA 그룹에서 7.0%였다. 연구진은 "이번 임상을 통해 에독사반이 모든 원인 사망, 심근경색 등 이상 사례 발생에서 와파린에 비해 열등하지 않은 것으로 나타났다"며 "에독사반의 더 높은 출혈 위험에 주의를 기울일 필요가 있고 일부 환자에서는 에독사반 용량을 줄이는 것이 필요할 것으로 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선‧황병우 기자|메디칼타임즈=최선‧황병우 기자| 당뇨병과 관련한 세계 최대 학술 모임인 미국 당뇨병학회(ADA 2021) 연례 학술대회에서 치료제와 관련된 다양한 연구 성과가 쏟아지며 소문난 잔치임을 입증했다. 한미약품의 당뇨병 신약 에페글레나타이드 임상 3상 결과와 티제파타이드 임상결과 발표를 통해 차세대 비만약 타이틀에 대한 기대감도 제시되는 모습. 또 기존의 당뇨병 치료제 또한 리얼월드데이터 기반 연구 등을 내세우며 현재 위상을 공고히 다졌다. 미국당뇨병학회에서는 신약고 관련된 여러 발표가 이뤄졌다. ▲티제타파이드 비교 임상 눈길…차세대 비만약 기대감 먼저 눈길을 끈 연구는 차세대 당뇨병 신약으로 꼽히는 릴리의 티제파타이드로 GIP/GLP-1 이중 작용제 임상인 SURPASS 3상 결과다. 티제파타이드 성분은 최근 공개된 임상에서 임상 1, 2차 평가지표를 모두 달성해 기대감을 키우는 약물로 ADA에서 SURPASS-1 연구는 위약과의 비교, SURPASS-2는 메트포르민 병용 대상자에서 세마글루타이드 주1회 요법과 비교, SURPASS-3은 인슐린 데글루덱과 비교 등에 대한 연구를 공개했다. 연구를 살펴보면, 40주간의 치료 후 최고 복용량인 15mg을 복용한 환자들은 평균 체중의 11%를 감량하고 혈당이 2.07% 감소하는 것으로 나타났으며 이는 2~3개월 동안 평균 혈당 수치였다. 또한 가장 많이 복용한 환자의 절반 이상이 혈당이 정상으로 여겨지는 5.7% 이하로 떨어지는 것으로 조사됐다. 이밖에도 티제파타이드는 낮은 복용량인 5mg과 10mg도 위약 대비 효과가 있었으며, 3회 복용량은 모두 환자의 단식 혈당 수치를 향상시킨 것으로 나타났다. 이와 함께 인슐린 데글루덱과 비교한 SURPASS-3 연구를 살펴보면 티제파티드의 기저치대비 당화혈색소 감소폭은 5mg이 1.93%p, 10mg이 2.20%p, 15mg은 2.37%p로 인슐린 데글루덱의 1.34%p 보다 큰 것으로 드러났다, 또 당화혈색소 7.0%를 기준으로 한 목표달성률도 티제파티드 5mg이 82.4%, 10mg은 89.7%, 15mg이 92.6%로 인슐린 데글루덱의 61.3%를 크게 웃돌았다. 기저인슐린과 GLP-1 RA를 통합한 첫 통합제제인 사노피의 솔리쿠아의 경우 새로운 임상 결과를 공개하며 치료제 활성화에 대한 발판을 마련했다는 평가다. 이번에 발표된 연구는 SoliMix 임상으로 기저인슐린과 경구제 복용에도 불구하고 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨의 강화 치료 요법 중 솔리쿠아와 혼합형 인슐린의 효과를 직접 비교했다. 임상의 1차 평가지표는 치료 26주차에 혼합형 인슐린 대비 솔리쿠아의 당화혈색소 감소 효과가 더 좋은 것으로 나타났다. 솔리쿠아를 접종한 환자의 당화혈색소 감소 수치는 약1.8%로 혼합형 인슐린의 1.1%의 대비 긍정적인 지표를 보였다. 사노피 미국 의료 담당 루이지 메네기니 부사장은 "하루에 한번 솔리쿠아를 투여하는 것이 혼합형 인슐린 주사 2번보다 더 효과적이었고 이 같은 결과는 매우 놀라운 일"이라고 평가했다. 기사의 이해를 돕기 위한 사진으로 기사내용과 직접적인 관련은 없습니다. ▲트루리시티‧티제타파이드 발맞추는 세마글루타이드 또 티제타파이드의 공세에 발맞춰 대형 비만 치료제로 꼽히는 세마글루타이드의 고용량 투여 효과에 대한 발표도 이뤄졌다. 961명의 환자를 대상으로 이뤄진 SUSTAIN FORTE 3상 임상에서 세마글루타이드 2mg 투여환자는 40주 치료 후 당화혈색소가 2.2% 감소한 반면 기존 용량인 1mg을 투여한 경우에는 1.9% 감소했다. 체중 감량 또한 세마글루타이드 2mg 투여 시 평균 체중 99.3kg을 기준으로 6.9kg 감량에 도움을 줬다. 1mg 용량의 경우 6kg이었다. 이번 연구 결과는 세마글루타이드가 트루리시티와 경쟁에 도움이 될 것으로 보인다. 현재 노보노디스크는 트룰리시티가 미국에서 3mg과 4.5mg 라벨을 추가한 이후 2mg 고용량 복용승인을 신청했지만 아직 FDA로부터 승인을 받지 못한 상태다. 한편, SGLT-2 억제제 계열 치료제인 엠파글리플로진과 다파글리플로진 역시 새로운 연구결과를 제시하며 당뇨병 치료에 중심에 있음을 확인했다. 엠파글리플로진의 경우 대규모 리얼월드데이터(RWD)를 분석한 EMPRISE 연구의 중간 결과와 랜드마크 임상인 'EMPA-REG OUTCOME'의 새로운 분석 결과 등을 발표했다. 먼저 DPP-4 억제제 대비 엠파글리플로진의 심혈관계 질환 혜택을 평가한 EMPRISE 연구의 중간분석 결과 심혈관계 질환 유무에 관계없이 제2형 당뇨병 환자는 모든 원인에 의한 사망률의 상대적 위험을 45% 감소시키고, 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 29% 낮춘 것으로 나타났다. 또한 심근경색, 뇌졸중 및 모든 원인에 의한 사망의 복합 상대적 위험이 33% 감소시켰으며, 투석이 필요한 급성 신장 손상 위험을 51% 줄였다. 이와 함께 엠파글리플로진의 체액량 감소 효과가 24주 동안 유지됐다는 데이터도 발표됐다. 현재 SGLT2 억제제가 혈액 내 과도한 당과 나트륨을 신장을 통해 배출함으로써 체액량을 감소시키고 혈당을 낮추는 것으로 알려져 있는데, 연구를 통해 장기간 체액량 감소 효과 유지를 통해 기전을 입증했다는 점에서 의미가 있다는 게 연구진의 평가다. 자료사진 다파글리플로진의 경우 당뇨병 예방효과를 다시 한 번 검증하면서 눈길을 끌었다. 포시가의 신부전 예방 효과를 확인한 DAPA-CKD 연구에서 비 당뇨병 환자의 당뇨병 이환율을 분석한 하위 분석 결과 중앙 추적관찰 기간 2.4년 시점에서 비 당뇨병(당화혈색소 6.5%이하) 신부전 환자 중 3.0%가 당뇨병으로 진행됐다. 이는 위약군의 4.7%보다 당뇨병 이환율이 38% 더 낮게 나타난 것이다. 이밖에도 연구에서도 당뇨병으로 진행된 환자의 90%는 당뇨병 전단계(당화혈색소 5.7~6.4%) 환자인 것으로 조사돼 당뇨병 고위험군에 대한 예방제로서 가능성을 보였다. 또한 코로나 입원 환자에 대한 다파글리플로진 투여 우려에 대해서도 연구 결과를 발표하며 입원환자에 대한 혜택을 강조했다. 지난해 4월부터 올해 1월까지 코로나 확진 혹은 의심으로 입원한 환자 1250명을 대상으로 진행한 연구 결과 시가군은 위약군과 비교해 내약성이 좋았고 중증 이상반응 발생 수가 적었다. 이 같은 결과는 2형 당뇨병 동반 여부와 관계없이 일관되게 나타났다. 이밖에도 다파글리플로진은 GLP-1 유사체를 함께 투약한 경우, GLP-1 유사체를 투약하지 않는 경우보다 신기능 악화 속도가 둔화됐다는 분석결과도 내놨다. 이와 관련해 연구진은 GLP-1 유사체가 급속하게 진행하는 당뇨병성 신장질환 환자에서 신장을 보호하는 데 있어 시너지를 발휘할 수 있다고 평가했다. ▲에페글레나타이드 상용화 가능성은? 심혈관 보호 효과까지 '장착' 전세계에서 시판 중인 대사질환 분야 치료제들은 장기 추적 관찰시 심혈관계 질환 유발 가능성을 보이는 경우가 많아, 심혈관계 안전성은 약물의 글로벌 경쟁력을 배가하는 중요한 요인이 된다. 그런 의미에서 첫 공개된 한미약품의 당뇨병신약(성분명 에페글레나타이드) 관련 임상은 개발의 막바지 단계에서 상용화 가능성을 타진해 볼 수 있는 좋은 지표가 될 전망이다. 에페글레나타이드의 글로벌 임상 3상은 ▲제2형 당뇨병 환자를 대상으로 위약군과 비교한 AMPLITUDE-M ▲메트포르민으로 혈당 조절이 어려운 환자를 대상으로 트루리시티와 비교한 AMPLITUDE-D ▲심혈관 보호 효과를 살핀 AMPLITUDE-O 임상이 진행중이다. ADA에선 두 가지 임상이 공개됐다. AMPLITUDE-O는 28개국 344개 지역에서 제2형 당뇨환자 혹은 심혈관 질환자 4076명을 대상으로 매주 에페글레나타이드 4mg 혹은 6mg 또는 위약을 투여해 효과를 비교했다. 결과를 보면 에페글레나타이드 투약군은 위약군 대비 혈당과, 혈압 조절, 체중 감소 효과 외에 주요 심혈관계 질환 발생율 27%, 신장질환 발생율 32%까지 통계적으로 우월한 감소가 관찰됐다. 제2형 당뇨병 환자 406명을 대상으로 한 최대 56주차까지 에페글레나타이드의 효과/안전성을 살핀 AMPLITUDE-M 임상도 장기간 우수한 혈당조절 및 체중감소 효과를 보였다. 한미약품 에페글레나타이드 3상 임상 연구가 국제학술지 NEJM에 게재됐다. 에페글레나타이드는 앞서 사노피로부터 권리반환 통보를 받은 바 있다. 당뇨병 치료제로서 주1회 주사제 트루리시티가 시장을 선점하면서 에페글레나타이드의 시장성이 약화된 것이 주요 원인으로 풀이된다. 반면 SGLT-2 억제제가 당뇨병 치료제로 시작해 심부전 및 신장약으로까지 영역을 확대하고 있다는 점에 비춰보면 에페글레나타이드의 이번 임상은 새로운 적응증 발굴 및 심혈관 혜택을 가진 경쟁력있는 당뇨병 치료제로서 재평가될 가능성을 가진다. 한미약품 관계자는 "이번 임상은 에페글레나타이드가 또 다른 혁신을 창출할 수 있는 새로운 기회를 마련한 것으로 평가한다"며 "글로벌 임상 3상을 통해 입증된 신약의 잠재력을 확대하고 구체화하는데 역량을 모으고 있다"고 말했다. ▲감염병 대응 수단=당뇨병 관리…상관성 집중 조명 올해 ADA는 코로나19와 당뇨병과의 상관성을 집중 조명하는 학술 세션을 대거 마련했다. 코로나19 감염으로 사망한 사람의 약 40%가 당뇨병 환자라는 점은 당뇨병 예방 및 관리가 감염병 대응에 핵심이 될 수 있다는 의미를 내포한다. 실제로 25일 발표된 연구는 감염병 대응의 수단으로 만성질환의 적절한 관리 필요성을 부각시켰다. 미국 텍사스대 연구진이 369명의 코로나19 입원 환자를 대상으로 한 연구는 환자를 정상 혈당(5.7% 미만 A1C), 당뇨전단계(5.7~6.5%), 당뇨병환자(6.5% 이상)으로 나눠 증세를 비교했다. 연구 결과 적절히 관리되지 않은 당뇨병 환자는 장기부전평가(qSOFA) 수치 및 입원기간에서 약물로 적절히 당뇨병 치료를 받고 있던 환자 대비 예후가 좋지 않았다. 특히 혈당 수치가 낮은 환자들일 경우 코로나19 감염으로 인한 합병증이 적고 입원 기간이 짧았다. 연구진은 "당뇨병이 관리되지 않거나 약물 처방이 적절히 이뤄지지 않은 환자는 코로나19로 인한 사망 가능성이 2.4배 높아진다"고 지적했다. 일본에서 수행된 코호트 분석도 유사한 결론에 도달했다. 오사카 지역 102명의 코로나 감염자를 대상으로 한 연구에서 중증으로 증세가 악화되는 환자의 70% 이상이 고혈당을 나타냈다. 연구진은 "코로나19와 당뇨병의 결합이 세계 보건에 위협이 되고 있다"며 "미래 유행병은 예측할 수 없지만, 당뇨병은 효과적으로 관리될 수 있기 때문에 이번 연구는 당뇨병 예방의 중요성을 그 어느 때보다 강화시킨다"고 설명했다. ADA에서 공개된 새 임상을 통해 웨어러블 방식의 인슐린 펌프 옴니포드5의 소아 적용 가능성이 열렸다. ▲피부 삽입형 CGM 시대 개막…"효용 확인" 삶의 질 측면에서 효용을 가진 신 기술도 속속 등장하고 있다. 차세대 연속혈당측정기로 꼽히는 에버센스(Eversense XL)의 장기 안전성을 살핀 PROMISE 임상 결과가 28일 공개됐다. 2세대 에버센스XL은 상부 팔에 삽입해 최장 6개월까지 혈당을 측정하는 피부 삽입형 기기로 2018년 미국 FDA에서 승인된 1세대의 90일 작동 기간을 최장 180일까지 늘렸다. PROMISE 임상은 1~2형 당뇨병 환자 181명을 대상으로 180일까지 센서의 화학 반응을 포함하는 다양한 테스트를 수행했다. 분석 결과 에버센스의 혈당값 정확도(Mean Absolute Relative Difference, MARD)는 9.1%, 8.5%로 외부에 장착하는 CGM 기기와 유사한 값을 나타냈다. 당화혈색소 수치의 악화는 없었으며, 약간의 개선이 관찰됐다. 기기 삽입 또는 제거와 관련한 심각한 이상반응 및 부작용도 없었다. 가벼운 피부 감염은 2건으로 전체 삽입·제거 시술 558건 중 1.1%와 0.36%의 감염률을 보였다. 자동 인슐린펌프 기기도 2세 이상의 소아에 적용될 가능성이 제시된다. 27일 발표된 연구는 웨어러블 방식 인슐린펌프 옴니포드(Omnipod 5)를 2~5.9세 소아 80명에 적용해 3개월간 혈당 수치 조절 여부를 살폈다. 연구 결과 평균 당화혈색소(A1c)는 3개월 동안 기준치 7.4%에서 6.9%로 감소했고 목표 A1c를 7% 미만으로 달성한 비율은 기준치 31%에서 54%로 상승했다. 낮은 A1c를 가진 55명에서도 유의미한 개선을 보였지만 특히 A1c가 8% 이상인 25명에서 감소폭이 더 컸다. 3개월간의 관찰 기간 동안 심한 저혈당증이나 당뇨병성케톤산증 발생은 보고되지 않았다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "주사치료가 당뇨병 치료의 가장 마지막 단계라는 오해는 풀어야 한다." 최근 메디칼타임즈와 만난 경희대병원 내분비대사내과 오승준 교수(대한당뇨병학회 법제위원회 이사)는 국내 대표적 만성질환인 당뇨병 분야 주사치료에 대한 높은 진입장벽 대해 이같은 의견을 밝혔다. 오승준 보험이사 오 교수는 "환자와 의료진 모두가 주사치료제에 대한 선입견을 갖고 있는 상황"이라면서 "하지만, 환자 상황에 따라 주사치료제가 가장 최선의 치료전략이 될 수도 있기 때문에 의료진과 환자 모두 이러한 오해를 해소하려는 노력이 필요하다"고 거듭 강조했다. 이렇듯 당뇨병 치료 패러다임이 빠르게 변화하기 시작한 것은, 기본적인 혈당강하효과에 더해 심혈관 안전성과 나아가 심혈관 보호효과라는 혜택을 검증해낸 경구제 및 주사제들이 속속 진입하면서 부터다. 국내외 주요 당뇨병학회에서는 이를 근거로, 제2형 당뇨병 환자의 경우 심혈관질환 및 만성 신장질환 등 동반질환 관리를 한층 강조하는 분위기다. 실제 미국당뇨병학회(ADA) 및 유럽당뇨병학회(EASD)는 경구제인 'SGLT-2 억제제'의 대규모 심혈관계임상(Cardiovascular Outcome Trial, 이하 CVOT) 결과들을 인정했고, 주사제인 'GLP-1 유사체'도 죽상경화성심혈관질환(ASCVD), 심부전(HF) 또는 만성신장질환(CKD)을 진단받았거나 위험성이 높은 환자들에서는 우선 권고치료제로 상향조정한 상태. 오 교수는 "대한당뇨병학회 진료지침은 2019년 개정된 이후로 아직까지 변동이 없고, 다음 개정판을 작업중"이라면서 "주요 글로벌 가이드라인은 ADA와 EASD 두 학회가 공동 컨센서스를 형성해 마련한 것이다. 대한당뇨병학회 진료지침 또한 국제적으로 발표된 논문들을 바탕으로 작성되기에 개인적으로는 그 내용이 글로벌 가이드라인들과 크게 다르지 않을 것이라고 전망한다"고 전했다. 일단 2008년, '로시글리타존' 성분제제에 심장병 발생 및 사망위험을 높인다는 메타분석 결과가 나오면서 당뇨병 치료 가이드라인들은 당뇨병 치료제의 심혈관질환 안전성을 주목하게된 계기가 됐다. 이후 모든 당뇨병 치료제에 대해서는 심혈관계 안전성을 입증할 수 있도록 심혈관계결과임상을 진행해야만 한다는 가이드라인이 신설됐고, 당뇨병 치료제는 혈당강하효과와 함께 심혈관계 혜택을 갖춰야 한다는 인식이 자리잡은 것이다. 오 교수는 "2008년 이후 오늘 날까지 최소 13만명 이상의 당뇨병 환자들을 대상으로 많은 CVOT 임상이 진행됐으며 크게 DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 유사체로 구분되는 세 가지 계열 약제가 개발됐다"면서 "해당 약제들로 진행된 CVOT는 약 20건 가량으로 파악된다"고 말했다. 당뇨병 치료제 시장 "심혈관 혜택 중립적인 결과 주목해봐야" 치료제 계열별로 CVOT 임상결과들을 살펴보면, 먼저 DPP-4 억제제는 심혈관계에 해를 끼치지 않으면서도 특별한 개선효과를 보고하지 않는 '중립적인(Neutral)' 결과지를 보였다. 또 SGLT-2 억제제로는 '카나글리플로진'과 '엠파글리플로진'이 CVOT에서 의미있는 결과를 나타내며 주목을 받았다. 따라서 2019년 ADA 가이드라인에서는 이를 반영해 심혈관질환을 동반했거나 위험성이 높은 환자에게는 우선권고 약제로 추천하는 변화가 일었다. 이후 발표된 2020년 가이드라인에서는 동일 계열약 '다파글리플로진'을 심부전(HF) 환자에서 효과가 있는 약제로 추가시켰다. 오 교수는 "하지만 SGLT-2 억제제 관련 최근의 연구동향을 보게되면, 중립적인 결과들이 다수 발표돼 귀추를 주목할 필요성은 있다"고 평가했다. 이어 주사제인 GLP-1 유사체의 경우 크게 동물유래의 'Exendin-4 기반' 성분과 인간유래 성분으로 구분되는데, 동물유래 성분인 '릭시세나타이드'의 CVOT 임상 결과는 중립으로 나타났다. 인간유래 성분은 1일1회 투여하는 '리라글루타이드(제품명 빅토자)'가 'LEADER 연구'에서 심혈관계 개선효과를 나타냈고, 주1회 투여제형인 '둘라글루타이드(제품명 트루리시티)' 또한 'REWIND 연구'를 통해 심혈관계 관련 유의미한 혜택을 보고했다. 주목할 점은, 인간유래 성분의 GLP-1 유사체는 대체적으로 긍정적인 CVOT 임상 결과들을 보고하고 있다는 대목이었다. 오 교수는 "GLP-1 유사체는 임상을 통해 체중감량 효과와 심혈관계 위험 감소효과가 있다고 확인되었기에 비만하거나 심혈관질환을 동반한 환자들에 우선 사용을 추천하는 것"이라며 "현재 가이드라인은 1차 약제를 사용한 이후 2차 약제를 선택함에 있어 환자의 심혈관질환 동반여부를 고려해 이에 혜택이 있는 치료제들을 권장하고 있으며, 심혈관계 문제가 없다면 기존 가이드라인을 그대로 따르도록 하는 상황"이라고 말했다. 이러한 분위기를 수용해 미국 및 유럽 당뇨병 치료 가이드라인들의 변화도 빨라졌다. ADA 가이드라인은 올해 전문가 합의문을 통해 당뇨병 주사치료제 중에서도 GLP-1 유사체를 인슐린에 앞서 우선 권고한다는 입장을 밝힌 것이다. 오 교수는 "의료진과 환자 모두의 입장에서 가장 좋은 약제는 장시간 사용할 수 있는 약제일 것이다. 투여를 자주해야 한다면 환자가 선호할 이유가 전혀 없다"면서 "GLP-1 유사체는 최근 '둘라글루타이드'와 같이 주1회 투여하는 제형을 개발하는 추세라고 할 수 있다. 공복혈당을 낮추는 것은 기저인슐린의 역할인데, 현재 인슐린은 하루1번 투여해야 한다"고 변화를 설명했다. 처방기준 손질 10여년간 정체…학계 "현실 반영한 조정 필요해" 오승준 보험이사 국내 상황을 놓고 오 교수는 "대한당뇨병학회 진료지침도 주요 글로벌 가이드라인의 경향을 따르고자 하고 있지만, 우리나라의 상황을 반영하지 않고 현실과 완전히 동떨어진 이상적인 지침을 발표하기엔 어려움이 있다"고 운을 뗐다. 그러면서 "우리나라의 GLP-1 유사체 처방기준은 최초의 GLP-1 유사체인 '엑세나타이드'가 허가될때 영국국립보건임상연구원(NICE) 가이드라인을 참고해 마련된 바있는데 당시 NICE의 GLP-1 유사체 처방 가이드라인은 체질량지수(BMI) 35kg/m2 이상의 환자였다"며 "우리나라는 서구에 비해 비만율이 높지 않기에 이보다 조금 낮은 BMI 30을 기준으로 적용했다"고 설명했다. 문제는, GLP-1 유사체가 당시 처방기준에 체중 관련 요건이 포함되면서 3차 약제로 허가를 받았던지라, 실제로 사용할 수 있는 환자군이 많지 않았다는 얘기다. 이유인 즉슨, 3차 약제는 1~2차 약제를 모두 사용하고도 혈당조절에 어려움을 겪는 환자들이 사용하는 약제이기 때문에 치료제의 효과를 확인하는데 어려움이 있어서다. 오 교수는 "3차 약제가 2차 약제로만 사용돼도 효과를 충분히 확인할 수 있다. 미국당뇨병학회에서도 과거 3차 약제 수준에서 권고했던 GLP-1 유사체를 최근에서야 2차 약제 수준으로 끌어올린 이유"라고 전했다. 현재 GLP-1 유사체의 국내 보험 급여기준에 대한 문제점도 제기된다. 기준에 따르면 주사치료를 하는 환자의 경우, 기저인슐린으로 혈당조절이 어려울때 GLP-1 유사체를 처방하도록 하고 있다. 경구제를 사용하고 있다면 BMI 25kg/m2 이상 또는 인슐린요법을 진행할 수 없는 경우에서 '메트포르민'과 '설포닐우레아(SU)' 두 약제로 혈당조절에 실패했을때 GLP-1 유사체를 추가로 사용할 수있는 상황이다. 오 교수는 "정작 문제는 최근 메트포르민과 설포닐우레아 조합의 병용요법은 많이 사용되지 않는다"면서 "해당기준은 지금으로부터 10여년전 마련된 것으로, 현재의 상황을 반영해 변화가 필요한 조항이라고 본다. GLP-1 유사체를 사용하기 위해 더 좋은 경구제 조합을 두고도 메트포르민과 설포닐우레아를 사용할 수는 없지 않은가"라고 반문했다. 이와 관련해 학회에서도 GLP-1 유사체의 보험 급여기준에 대한 수정 논의가 진행되는 상황이라고 전했다. 끝으로 오 교수는 "우선 GLP-1 유사체 처방시 체중을 고려하지 않아야 한다는 것이 학회의 의견"이라면서 "개인적으로는 메트포르민 및 설포닐우레아 병용요법으로 효과가 없는 환자에 사용해야 한다는 기준의 경우, GLP-1 유사체를 3차 치료제로 활용해야 한다는 의미로 해석하고 이를 존중하여, 경구용 혈당강하제 종류가 상당히 다양해진 현재 실정에 맞게 '경구 2제 병용요법 이후 GLP-1 유사체를 사용할 수 있다'는 방향으로 수정될 필요가 있다고 생각한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 내년도 제2형 당뇨병 치료지침 개정본을 발표한 미국당뇨병학회가 동반질환 환자에서 맞춤치료 전략을 한층 강조했다. 심장병과 콩팥병(신장질환) 등을 동반한 환자에서는 약제 사용에 변화를 추천하는 기존 입장을 그대로 유지하는 한편, 코로나19 대유행 상황에서는 인슐린 주사 환자의 혈당 모니터링을 위해 '당뇨병 연속혈당모니터링(continuous glucose monitoring, 이하 CGM)' 사용을 적극 권장한게 특징이다. 더불어 코로나19 사태에 사망 고위험군으로 꼽히는 당뇨병 환자에서는 코로나 백신의 우선접종을 강조했다. 미국당뇨병학회(ADA)가 코로나19 팬데믹 사태를 반영한 2021년 치료 가이드라인을 새롭게 공개했다. 제2형 당뇨병 환자에 개인별 맞춤치료 전략을 강조하면서, 최신 치료제들과 치료 기술을 적극 수용한 모양새다(Diabetes Care 2021 Jan; 44 (Supplement 1): S3. https://doi.org/10.2337/dc21-Sppc). 학회지인 Diabetes Care 12월9일자 온라인판에 게재된 이번 가이드라인은, 매년 권고사항 업데이트를 진행하는 지침의 개정판격으로 '당뇨병 표준치료(Standards of Medical Care in Diabetes 2021)'라는 이름이 달렸다. ADA 지침개정위원회는 "코로나19 감염병 사태가 지속적으로 확산세를 보이는 상황에서 지난 7월 전문가 합의문 발표에 이어 주요 글로벌 개정 가이드라인들을 참고한 새 지침을 내놓게 됐다"고 배경을 밝혔다. 일단 제2형 당뇨병 환자의 혈당관리 전략을 두고, 기존과 동일하게 약물 목록 최상단에 '메트포르민'의 사용을 우선 권고해 큰 차이는 없었다. 죽상동맥경화성 심혈관질환(CVD)이나 만성신장질환(CKD), 심부전 등을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서는 금기이거나 내약성에 문제가 있지 않는한 메트포르민을 먼저 사용해야 한다는 전문가 입장을 그대로 유지한 것이다. 이후 메트포르민에 병용할 수 있는 2차 약물 선택지로, 최근들어 심혈관혜택과 신장 보호효과를 검증해내며 주목받고 있는 'SGLT-2 억제제' 또는 'GLP-1 수용체 작용제' 계열약을 추천했다. 변화1. 신장병 및 심혈관질환 동반환자 맞춤 약제 선택 강조 일단 지침에서는 치료제와 관련해 심혈관질환과 만성 신장질환 등 동반질환 관리에 부합하는 약물의 우선 사용을 적극 권장했다. 지난 7월 전문가 합의문과 다르지 않은 입장이다. 당뇨병성 신장질환과 만성 심부전을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서는 'CREDENCE 연구'와 'DAPA-HF 연구' 결과를 적극 수용해 SGLT-2 억제제 계열 약제의 병용 사용을 추천했다. 개정위는 "모든 제2형 당뇨병 환자들에서는 생활습관 중재치료와 함께 동반질환 및 합병증 관리가 중요하다"면서 "이러한 동반질환 상태를 기반으로 치료 혜택이 명확한 약제들을 사용해야 한다"고 밝혔다. 이에 따라 앞서 나온 미국심장학회(ACC) 전문가 합의문의 가이드라인을 인용한 '심혈관질환 및 위기 관리(cardiovascular disease and risk management)' 섹션을 새롭게 추가해 넣었다. 개정위는 "다양한 가이드라인들에 일부 입장차도 보이지만, 여러 임상근거를 다 담아내기보다는 가능한 일반적인 근거들에 한 목소리를 만드는데 집중했다"며 "실제 진료현장에서 환자를 마주하는 의료진들에 이해가 쉽도록 개정작업을 진행했다"고 전했다. 업데이트 지침에 따르면, 제2형 당뇨병 환자에서는 치료 시작 이전에 전반적인 심혈관질환(CVD) 위험도 평가를 우선적으로 진행해야 한다. 이후 평과 결과에 따라 '고위험군'이나 '초고위험군'에 해당될 경우엔 기존 1차 치료제인 메트포르민이 아닌, SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제의 사용을 최우선시 하도록 명시했다. 이러한 환자들 가운데 상황에 따라 추가적인 혈당조절이 필요하다면, 메트포르민의 병용사용을 선택할 수 있게 만들었다. 이미 메트포르민을 사용중인 환자들에서도 얘기가 다르지 않았다. 심혈관질환 위험도 평가결과 고위험군이나 초고위험군에 속한다면 적어도 SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제 가운데 한 가지 약제를 메트포르민에 추가로 병용할 것을 권고한 것이 주목할 부분. 다만, 중등도 수준의 CVD 위험인자를 가진 치료경험이 없는 환자들에서는 메트포르민의 사용을 우선 추천했다. 지침 개정위는 "계열약내에서도 환자군별로 심혈관 혜택 등에는 차이가 있으므로 개별적인 평가가 필요하다"고 조건을 달았다. 그러면서 "해당 두 가지 계열 약제들에서는 지금껏 다양한 대규모 심혈관혜택 평가임상(CVOT)들이 나오면서 심혈관을 비롯한 신장 보호효과, 심부전 입원율 감소, 모든 원인에 기인한 사망률 개선 등 혜택을 보고하고 있다"며 "주목해야 할 점은, 혈당조절 중심으로 보던 과거의 시각과 달리 이제는 심혈관질환 동반 관리로의 확실한 변화가 이뤄지고 있다"고 강조했다. 변화2. 당뇨병 신의료기술 CGM 사용 "코로나19 상황 적극 권고" 이 밖에도 최신 의료기술로 당뇨병 연속혈당모니터링(continuous glucose monitoring, 이하 CGM)을 적극적으로 활용하는 '당뇨병 치료기술(diabetes technology)' 섹션을 만든 것도 차별점이다. 이에 따르면 당뇨병 유형이나 연령에 상관없이 인슐린 주사제나 인슐린 펌프를 사용하는 환자들에서는 누구나 CGM의 사용을 의무적으로 추천했다. 코로나19 대유행 상황에서 고위험군으로 분류되는 당뇨병 환자들의 경우엔 원격 모니터링이 가능한 CGM을 한층 강조한 것으로 풀이된다. 한편 이번 개정 가이드라인에서는 코로나19 팬데믹 상황을 고려한 '백신(vaccines)' 섹션도 추가했다. 여기서 학회는 코로나19 사망 환자들의 40%가 당뇨병 환자들이었다는 점을 환기시키고, 코로나 백신의 우선 접종을 적극 고려해야 한다는 입장을 내놓았다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 심부전 치료제로 처방 적응증을 넓혀잡던 제2형 당뇨병약 'SGLT-2 억제제'들이 만성 신장질환(CKD) 환자에서도 치료혜택을 공고히 하면서, 심장·신장·대사질환에 대체 선택지로 가능성을 끌어올리고 있다. 관련 임상을 진행 중인 계열약 선발품목들인 '자디앙(엠파글리플로진)'과 '포시가(다파글리플로진)'가 추가 하위분석 결과를 내놓으면서 신장보호 효과를 명확히한 것인데, 현재 두 품목 모두 글로벌 허가당국으로부터 신속심사제(패스트트랙)를 밟아가고 있어 처방권 진입에도 귀추가 주목된다. 주목할 점은, 학계 전문가들도 이러한 SGLT-2 억제제의 혜택을 놓고 '심장 및 신장 대사질환(cardio-renal-metabolic conditions)'에 복합적인 보호효과를 가진 경구 선택지로는 성공 가능성이 크다는 평가를 내리고 있다는 대목이다. 올해 미국신장학회(ASN) 콩팥주간(Kidney Week 2020)에 열린 온라인 학술대회에서는 만성 신장질환 환자를 대상으로 SGLT-2 억제제들의 임상적 혜택을 평가한 전문가 회의가 차례로 진행됐다. 계열약 임상으로는 자디앙(엠파글리플로진)이 3상임상 'EMPEROR-Reduced 연구'를, 포시가(다파글리플로진)는 'DAPA-CKD 연구'를 통해 각각의 추가 하위분석 자료를 제시했다. 여기서 이들 SGLT-2 억제제들은 최신 추가분석을 진행한 결과, 제2형 당뇨병이나 특정 기저질환 동반여부에 상관없이 만성 신장질환 환자의 신기능 및 신장 사망 또는 심혈관 위험도를 감소시키는 복합적인 혜택을 보고한 것으로 분석했다. 다시말해, 광범위한 만성 신장질환 환자에서 SGLT-2 억제제를 표준옵션으로 충분히 고려해볼 수 있을 것이란 평가를 내놓은 것이다. 일단 학회에 따르면, 만성 신장질환은 신기능이 지속적으로 감소하는 진행성 질환으로 대략 7억명의 환자가 질환을 경험하는 것으로 추산하고 있다. 하지만, 환자 대다수가 여전히 정확한 진단을 받지 않고 관리의 사각지대에 놓인 것으로 집계했다. 또 만성 신장질환을 일으키는 주요 원인으로는 당뇨병(38%)과 고혈압(26%), 사구체신염(16%) 순으로 꼽혔다. 엠파글리플로진 "EMPA-KIDNEY 근거 신속심사 대기 중" 자디앙. 먼저 자디앙의 3상임상 'EMPEROR-Reduced 연구'의 새 하위분석 결과는, 심부전 혜택 검증에 더해 만성 신장질환 개선혜택을 강조하고 있다. 주요 결과를 보면, 자디앙 치료군에서는 만성 신장질환 동반여부에 상관없이 심각한 신장 이상반응이나 심혈관사망 및 심부전 입원율 등 복합평가지표를 유의하게 감소시키며 신장 및 심혈관 보호효과를 부각시킨 것이다. 여기서 만성 신장질환 상태나 당뇨병 동반여부에 관계없이 심박출률이 감소한 심부전 환자(HFrEF)를 대상으로 심장-신장치료성적(cardio-renal outcomes)을 개선시켰다는 게 핵심이었다. 실제 확장분석 결과에서도, 심혈관 혜택에 더해 복합신장 지표를 추가로 개선시키면서 말기신장질환(ESRD) 및 신장기능 감소를 절반 가까이 줄였다는 평가다. 책임저자인 프랑스 로레인의대 파이에즈 자나드(Faiez Zannad) 교수는 발표를 통해 "심부전과 만성 신장질환은 각각 높은 입원율과 조기 사망에 주요 원인으로 거론되는 가운데 이번 결과는 엠파글리플로진이 심혈관 사망을 비롯한 심부전 입원율을 감소시키고 신장기능 감소를 지연시키는 충분한 혜택을 보여주고 있다"고 밝혔다. 그러면서 "특히 만성 신장질환 동반여부에 관계없이 심박출률이 감소한 심부전 환자에서는 이러한 혜택이 강조됐다는게 주목할 부분"이라고 덧붙였다. 앞서 공개된 EMPEROR-Reduced 연구에서도 자디앙은 관련 심혈관 복합지표들을 이미 상당부분 개선시킨 것으로 보고한 바 있다. 이를테면, 심혈관 사망 또는 심부전 입원율을 25% 줄인데다, 심부전 첫 발생 및 재입원율을 30% 감소시켰으며 신기능 지표와 관련한 사구체여과율(eGFR)의 감소를 유의하게 지연시켰다. 베링거인겔하임 본사측은 "진행 중인 EMPOWER 임상프로그램에는 현재 'EMPEROR-Preserved'를 비롯한 'EMPA-KIDNEY' 연구가 포함돼 있으며, 지금껏 나온 임상데이터들을 살펴보면 엠파글리플로진의 잠재적인 역할에 대해 충분히 짚어볼 수 있을 것"이라고 설명했다. 이와 관련, 자디앙은 올해 3월 미국FDA로부터 만성 신장질환에 패스트트랙(Fast Track designation) 지정을 받았다. 해당 신속허가 검토는 EMPA-KIDNEY 결과를 근거로 진행될 예정이며, 임상의 최종 분석자료는 오는 2022년 제출될 전망이다. 심부전과 관련해서는 작년 6월 'EMPEROR-Reduced' 및 'EMPEROR-Preserved' 연구자료를 토대로 신속심사 대상에 지정됐다. 심박출률이 보존된 심부전 환자를 대상으로 잡은 EMPEROR-Preserved 연구 결과는 2021년 공개될 예정이다. 다파글리플로진 "당뇨병성 신장병증 및 고혈압, 사구체신염 감소 주목" 포시가. 더불어 SGLT-2 억제제 계열약인 포시가도 신장 보호효과를 두고 'DAPA-CKD' 3상임상을 통해 명확한 혜택을 보고했다. 기저질환에 상관없이 만성 신장질환 환자에서 신기능 악화를 비롯한 심혈관 또는 신장 사망 위험을 유의하게 개선시키는 결과지를 제시했기 때문이다. 특히, DAPA-CKD 연구의 새로운 하위분석 결과는 올해 학회에서 처음으로 발표되며 이목을 끌었다. 주요 결과를 살펴보면, 포시가는 위약 대비 당뇨병성 신장질환과 관련한 상대적 위험도를 37%까지 감소시키는 것으로 확인됐다. 고혈압은 25%, 사구체신염 57%, 이외 다른 알려지지 않은 원인에 의한 만성 신장질환 위험을 42%까지 줄인 것이다. 또한 포시가 투여군에서는 이차 평가지표에 포함된 기저질환에 상관없이 모든 원인에 기인한 사망 위험을 감소시켰다. 안전성과 내약성도 앞서 보고된 임상연구들과는 일관된 경향성을 보고했다. 책임저자인 네덜란드 그로닝겐의대 히도 히어스핑크(Hiddo L. Heerspink) 교수는 발표를 통해 "이번 분석자료는 포시가가 광범위한 만성 신장질환 환자에서 표준요법으로의 가능성을 강화시키는 결과"라면서 "특히 환자들이 가진 기저질환에 상관없이 이러한 혜택을 나타냈다는 점이 주목할 부분"이라고 평가했다. 한편 허가확대 작업에도 돌입한 상황이다. 이달초 미국FDA는 포시가의 경우 제2형 당뇨병 동반여부에 관계없이 만성 신장질환 환자에 혁신치료제지정(Breakthrough Therapy Designation)을 결정한 바 있다. 앞서 5월에는 제2형 당뇨병 동반여부에 상관없이 심박출률이 감소한 심부전 환자(HFrEF)를 대상으로 심부전 입원율 및 심혈관 사망 위험을 줄이는 목적으로 이미 허가범위를 확대받았다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 다처방약제 대형품목들이 올해 마지막 의약품 안전성 평가보고서에 새로운 약물 부작용을 보고하면서, 안전성 평가 결과에 이목이 쏠릴 전망이다. 심혈관계 혜택을 검증한 당뇨병 주사제로 높은 시장 점유율을 보이고 있는 'GLP-1 수용체 계열' 약제부터, 위장병에 기본 약제로 처방되는 '프로톤펌프억제제(PPI)', 성인 편두통 표적치료제로 처방권에 진입한 'CGRP 항체의약품'까지 약물 이상반응 평가 대상에 이름을 올렸기 때문이다. 통상적으로 미국FDA의 안전성 평가 대상에 포함된 약제들의 경우, 추후 이상사례 조사결과에 따라 사용 제한조치 및 시장 퇴출까지 고려한다는 측면에서 귀추가 주목된다. 미국FDA가 올해 4분기 약물안전성 평가조사 보고서를 새롭게 업데이트해 공개했다. 해당 보고서에 이름을 올린 25개 약제 및 계열 약제들을 대상으로, 새롭게 보고된 잠재적인 이상반응과 함께 심각한 부작용 발생 정보에 대한 임상평가에 착수한다는 계획이다. 이번 FDA 이상사례보고시스템(FDA Adverse Event Reporting System, 이하 FAERS)이 발간한 보고서는, 올해 4월부터 6월까지 접수된 자료를 기준으로 이달 5일 최종 입장을 담았다. 특히 업데이트 보고서에 안전성 문제를 지적받은 품목에는 제2형 당뇨병 분야 대형 품목인 GLP-1 수용체 작용제 계열 약제들과, 위장관질환 분야 다처방약제인 프로톤펌프억제제(PPI)가 대거 포함됐다. 이에 따르면, GLP-1 계열약제 12개 품목에서는 잠재적인 이상반응으로 약물 사용에 따른 저혈당증이 문제로 지적됐으며, PPI 품목 11개의 경우 지난 분기에 이어 이번 분기에서도 저칼슘혈증 및 부갑상선호르몬(PTH) 장애에 대한 안전성 평가가 진행될 예정이다. 추후 안전성 평가 결과에 따라 추가적인 제제조치에 대한 입장도 내비쳤다. FDA는 보고서를 통해 "이번 평가결과는 잠재적인 이상신호들을 확인한 것으로, 추가적인 위험도 평가결과에 따라서는 제품의 라벨변화나 사용제한 조치, 시장 퇴출 명령 등을 포함한 제제 조치를 내릴 수 있다"고 밝혔다. 시장 첫 진입 편두통 표적신약부터 당뇨병, 위장약 대거 포함 세부사항을 살펴보면, 치료제 시장 대형품목으로 평가받는 CGRP 계열 편두통 표적 항체약품들과, 최근 당뇨병 분야 심혈관 혜택을 검증받으며 주요 옵션으로 등극한 GLP-1 작용제 계열약제들, 소화기질환분야 다처방약제인 프로톤펌프억제제(PPI) 계열약제들이 대거 포함됐다. 먼저 CGRP 계열약 중 에이모빅(에레뉴맙)은, 잠재적인 중증 이상반응 및 새로운 안전성 정보로 잘못된 근력(Wrong strength)이 포함됐다. 이에 대해 FDA는, 아직 추가적인 조치를 결정한 것은 아니지만 추후 안전성 평가 결과에 따라 해당 내용에 대한 제품 정보를 반영한다는 입장이다. 엠겔러티. 또한 '아조비(프레마네주맙)'와 '엠겔러티(갈카네주맙)', '바이앱티(Vyepti, 엡티네주맙)', 에이모빅 등 전체 CGRP 계열약들에선 약제나 병원미생물 감염 등 여러 가지 유발요인에 의해 일어나는 피부알레르기 질환인 '스티븐스존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome)'이 안전성 이상신호로 지적됐다. 현재 당국은 제한조치를 내릴지 여부를 두고 안전성 평가를 진행 중인 상황으로 전했다. 당뇨병 치료제인 GLP-1 작용제 계열 역시 안전성 문제가 대거 지적을 받았다. 약물 사용으로 인한 저혈당증이 이상신호로 감지된 것. 여기엔 '릭시세나타이드'를 비롯한 릴리 둘라글루타이드(제품명 트루리시티)' 아스트라제네카 '엑세나타이드(제품명 바이듀리언, 바이에타 등)', 노보 노디스크의 '세마글루타이드(제품명 오젬픽, 리벨서스 등)', 리라글루타이드(제품명 삭센다 및 빅토자), 익시세나타이드와 인슐린 글라진 복합제인 '솔리쿠아', 알비글루타이드(제품명 탄제움), 리라글루타이드와 인슐린 데글루덱 복합제인 '줄토피' 등이 해당된다. 다처방 위장약인 프로톤펌프억제제(PPI) 계열약제들도 저칼슘혈증 및 부갑상선호르몬(PTH) 장애가 안전성 이상반응이 문제가 됐다. '에소메프라졸'을 비롯한 '라베프라졸' '란소프라졸' '오메프라졸' '판토프라졸' '에소메프라존 마그네슘' 등 오리지널 약들과 제네릭 약제들이 모두 해당됐다는 점이 주목할 부분이다. 유방암 및 전립선암, 혈액암 등 표적약 문제 "SMA 신약 졸겐스마 부작용 언급" 이밖에도 다수의 표적항암제들과 고지혈증 치료제, 지방간염 치료제, 척수성 근위축증 신약, 진통제 등에서도 안전성 문제가 제기됐다. 키스칼리. 유방암 분야 CDK4/6 계열 표적항암제인 노바티스 '키스칼리(리보시클립)'와 노바티스 '입랜스(팔보시클립)는, 피부알레르기질환인 스티븐스존슨증후군 이상신호가 보고되며 안전성 평가가 진행 중이다. 로슈의 다발성경화증 치료제 '오크레버스(오크렐리주맙)'에서는 투약한 인원에서 B형간염이 재활성화되는 이상신호가 새롭게 포착됐다. 전립선암 분야 항암제인 아스텔라스제약의 '엑스탄디(엔잘루타마이드)'가 중증피부유해반응(severe cutaneous adverse reactions, 이하 SCARs)이 안전성 정보에 업데이트됐다. 이와 관련 한국의약품안전관리원에 따르면, 약물에 의한 중증피부유해반응(SCARs)은 연간 발생률은 낮으나 발생 시 생명을 위협할 정도로 심각한 증상과 후유증을 남길 수 있는 중증의 과민반응에 속한다. 여기엔 '스티븐스-존슨 증후군(SJS)'과 '독성표피괴사용해(TEN)' '호산구증가와 전신반응을 동반한 약발진(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, 이하 DRESS)' 등이 대표적 이상반응으로 포함됐다. 이 밖에도 재발형 다발성 경화증의 재발 빈도 감소 및 장애 지연에 사용되는 사노피 '오바지오(테리플루노미드)'와 동일 성분을 함유한 제네릭 품목들에 대해선, 호산구증가증 및 전신반응에 대한 약물상호작용을 평가하고 있다. 다잘렉스. 또 다발골수종 피하주사제인 얀센 '다잘렉스(다라투무맙)'와 '다잘렉스 파스프로(다라투무맙/히알루로니다제-fihj)'는 리스테리아 모노키토게네스(Listeria monocytogenes )에 의해 전염되는 리스테리아병 관련 이상신호가 포착되며 제제조치를 평가하는 상황. 얀센 전립선암 치료제 '얼리다(아팔루타마이드)'는 대부분이 의약품에 의한 부작용으로 일어나는 피부점막장애 가운데 가장 중증에 해당하는 중독성표피박리증(toxic epidermal necrolysis, 이하 TEN)이 안전성 정보에 추가됐다. 로슈 유방암 표적항암제인 '캐드실라(아도-트라스투주맙 엠탄신)'는 모세혈관확장증 및 거미상혈관확장증 등 피부혈관장애(Skin vascular abnormalities)이 보고됐으나, FDA는 아직 제제조치에 대해서는 어떠한 결정도 내리지 않았다. 이상지질혈증 분야에 스타틴 병용 약제로 많이 사용된 '피브린산(fibric acid)' 계열 약제들도 대거 이름을 올렸다. 약물 사용에 따른 간손상 문제가 제기된 것인데, 품목으로는 페노피브레이트 성분의 '안타라' '리포펜' '페노글라이드' '트리글라이드' '트리코' 등과 페노피브린산 성분의 '피브로코', 콜린 페노피브레이트 등이 해당됐다. 더불어 이상지질혈증 치료제 분야 베스트셀링 품목인 화이자 '리피토(아토르바스타틴)'는 아토르바스타틴과 C형간염 바이러스(HCV)의 NS5A/NS5B 억제제와의 약물 상호작용에 대한 안전성 평가를 진행할 필요가 있다는 입증을 분명히 밝혔다. 비알코올성지방간염(NASH) 치료제인 '오칼리바(오베티콜릭산)'는 간장애 이상신호가 포착되면서 안전성 평가 자료제출이 요구될 상황이다. 졸겐스마. 노바티스의 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, 이하 SMA) 치료신약인 '졸겐스마(onaseminal abeparvovec-xioi)'도 이번 안전성 평가목록에 추가됐는데, 새로운 안전성 평가로 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy) 문제가 지적됐다. 여기서 혈전성 미세혈관병증은 혈소판 감소 및 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 신경학적 증상과 신장 침범을 특징으로 하는 질환으로서 혈전혈소판감소자반증과 용혈요독증후군을 포함한다. 한편 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 등의 말라리아약 성분에서는 심독성(Cardiotoxicity) 문제가 지적되며 제제조치를 위한 안전성 평가가 진행중이다. 메타돈과 같이 아편중독에 의한 금단증상을 완화해 주는 효과가 있는 길항성 진통제인 '부프레놀핀(buprenorphine)'은 주사부위 괴사작용이, 에자이제약의 재발 이장성 다발성 경화증약 '티사브리(나탈리주맙)'가 신생아혈소판감소증(Neonatal thrombocytopenia)이 안전성 평가가 진행 중인 상황이라 결과에 따라 제품정보에 반영될지 귀추가 주목된다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병 유병률이 꾸준히 증가하는 가운데, 동반 관리질환으로 심혈관위험도 평가를 우선시하는 분위기가 뚜렷해지고 있다. 단순히 혈당관리에 머무르는 것이 아닌, 심혈관 및 신장보호 그리고 제2형 당뇨병의 주요 합병증으로 나타나는 미세혈관질환을 예방관리하는 쪽으로 무게중심이 넓어지는 것이다. 최근 유럽심장학회(ESC)가 당뇨병 환자에서의 심혈관질환 관리전략에 최신 전문가 합의문을 내놓은데 이어, 전 세계 당뇨병학계의 양대축으로 꼽히는 미국당뇨병학회(ADA) 및 유럽당뇨병학회(EASD)도 올해 학회 진료지침 개정을 끝마친 상황이다. 특히, ADA와 EASD 양학회 업데이트 지침을 살펴보면, 당뇨병 가운데서도 제2형 당뇨병 환자의 혈당관리 전략에선 기존과 동일하게 약물 목록 최상단에 '메트포르민'의 사용을 우선 권고한 것에는 차이가 없었다. 죽상동맥경화성 심혈관질환(CVD)이나 만성신장질환(CKD), 심부전 등을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서는 금기이거나 내약성에 문제가 있지 않는한 메트포르민을 먼저 사용해야 한다는 전문가 입장을 그대로 유지한 것이다. 이후 메트포르민에 병용할 수 있는 2차 약물 선택지로, 최근들어 심혈관혜택과 신장 보호효과를 검증해내며 주목받고 있는 'SGLT-2 억제제' 또는 'GLP-1 수용체 작용제' 계열약을 추천한 상황이다. 치료 패러다임 변화는 진행중 "혈당 중심에서 CVD 동반관리로" 그러나, 대표 심장학계인 ESC 제2형 당뇨병 전문가 합의문은 상당히 공격적인 개정작업이 이뤄진 것으로 평가된다(https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/2/255/5556890). 업데이트 지침에 따르면, 제2형 당뇨병 환자에서는 치료 시작 이전에 전반적인 심혈관질환(CVD) 위험도 평가를 우선적으로 진행해야 한다. 이후 평과 결과에 따라 '고위험군'이나 '초고위험군'에 해당될 경우엔 기존 1차 치료제인 메트포르민이 아닌, SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제의 사용을 최우선시 하도록 명시한 것이다. 이러한 환자들 가운데 상황에 따라 추가적인 혈당조절이 필요하다면, 메트포르민의 병용사용을 선택할 수 있게 만들었다. 더욱이 이미 메트포르민을 사용중인 환자들에서도 얘기가 다르지 않았다. 심혈관질환 위험도 평가결과 고위험군이나 초고위험군에 속한다면 적어도 SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제 가운데 한 가지 약제를 메트포르민에 추가로 병용할 것을 권고한 것이 주목할 부분이었다. 다만, 중등도 수준의 CVD 위험인자를 가진 치료경험이 없는 환자들에서는 메트포르민의 사용을 우선 추천했다. 지침 개정위는 "계열약내에서도 환자군별로 심혈관 혜택 등에는 차이가 있으므로 개별적인 평가가 필요하다"고 조건을 달았다. 그러면서 "해당 두 가지 계열 약제들에서는 지금껏 다양한 대규모 심혈관혜택 평가임상(CVOT)들이 나오면서 심혈관을 비롯한 신장 보호효과, 심부전 입원율 감소, 모든 원인에 기인한 사망률 개선 등 혜택을 보고하고 있다"며 "주목해야 할 점은, 혈당조절 중심으로 보던 과거의 시각과 달리 이제는 심혈관질환 동반 관리로의 확실한 변화가 이뤄지고 있다"고 강조했다. 내분비VS심장학계, 일차적 관리 목표에는 온도차 여기서 흥미로운 평가도 나온다. ADA 및 EASD 개정 진료지침을 살펴보면, 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관위험도 평가에는 모두가 동의하는 입장이었지만 어떤 것을 더 우선시하느냐엔, 심장학계와 다소 온도차를 보였기 때문이다. ESC 지료지침 개정위 역시 "ADA와 EASD 합의문을 보면, 일차적으로 혈당조절을 잡고 이차적으로 심혈관질환 관리를 추천하고 있다"며 "이는 심장학계 ESC 가이드라인의 경우 일차적으로 심혈관질환 위험도 평가를 잡고, 이후 혈당관리를 고려하는 것과는 상당한 차이가 있는 셈"이라고 설명했다. 이와 관련, 학회의 평가는 이렇다. 통상 당뇨병 환자에서는 대혈관질환(macrovascular disease)보다는 혈관병증이 보다 많이 발생하는 것으로 조사된다. 이렇게 대혈관 합병증이 없는 대다수의 제2형 당뇨병 환자들에서는 미세혈관질환(microvascular disease)을 가지는 것으로 나타나는데, 여기엔 대표적으로 망막병증(retinopathy)을 비롯한 신장병증(nephropathy), 신경병증(neuropathy) 등이 모두 해당된다. 때문에, 내분비학계 전문가들은 단순히 심혈관질환 위험도 평가를 우선시하기 보다는 혈당조절 목표아래 CVD 및 미세혈관질환 등 환자들의 치료 만족도에 영향을 줄 수 있는 다양한 지표를 고려에 넣는다는 것이다. 학회 관계자는 "혈당조절은 미세혈관질환을 예방하는데 혜택이 크기에 당연히 중요한 목표"라면서 "현행 일차 약제인 메트포르민은 안전성이나 내약성에서 오랜 처방경험을 가진데다 가격까지 저렴하다. 반면 비교적 새로운 계열약제라고 할 수 있는 SGLT-2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제 계열약은 아직 사용경험이 길지 않고 가격이 상대적으로 비싼편이어서 비용효과성에 대해서는 충분한 고려가 필요할 것"이라고 평가했다. 한편 학회 가이드라인이 새롭게 권고됐지만, 치료법을 바꾸지 않는 의료진의 '임상적 타성(clinical inertia)'도 문제로 지적됐다. 신규 옵션에 혜택이 기대되지만 여전히 기존 치료법을 고수하는 분위기가 있는데 "가이드라인의 역할은 무조건적인 처방변화를 유도하는 것이 아닌 환자별 혜택 평가를 통한 최선의 약제 선택을 주문하는 것"이라고 정리했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 SGLT-2 억제제 신약 '에르투글리플로진(제품명 스테글라트로)'의 대규모 심혈관 안전성평가 임상(CVOT) 'VERTIS-CV 연구'의 추가분석 결과가 나왔다. 주목할 점은, 심혈관 혜택보다는 위약 대비 비열등한 효과 검증에 머물러야 했던 지난 6월 미국당뇨병학회(ADA) 최초 분석 결과와는 일부 결을 달리했다는 부분이다. 다파글리플로진이나 엠파글리플로진 등 SGLT-2 억제제 선발 계열약들과 비슷하게, 심박출률이 감소한 심부전 환자나 신기능이 일부 보존된 환자에서는 개선혜택이 두드러지는 것으로 보고하며 계열효과에 대한 기대감을 다시 한 번 조명했다. 코로나19 대유행 여파로 온라인 회의로 생중계된 올해 유럽당뇨병학회(EASD) 학술대회에서는 SGLT-2 억제제 에르투글리플로진의 대규모 심혈관 임상의 추가 분석 데이터가 25일 현지시간 공개됐다. 학회 발표를 진행한 미국 미시시피메디칼센터장인 자베드 버틀러(Javed Butler) 교수는 "모든 계열들에서는 통상 혈당강하 효과에 더해 심부전 입원율을 개선하는 혜택을 보여주고 있다"면서 "어떤 성분이 좋은지에 대해서는 가이드라인 근거수준과 각종 허가 적응증 등을 참조해야겠지만, 이번 에르투글리플로진의 임상 결과를 놓고 약물 계열효과에 대해선 보다 심도 깊은 논의들이 진행될 수 있을 것"이라고 밝혔다. 이어 "특히 기존 심혈관질환이나 만성신장질환 감소, 심부전 개선 목표 등을 고려하면서 각 성분제제들 마다의 처방을 고려해볼 수 있을 것"이라고 덧붙였다. 이번 학회에서는 VERTIS CV 연구에 큰 특징으로는, 신장 아웃콤 평가 데이터를 꼽았다. 신장 사망을 비롯한 투석이 필요한 경우 또는 혈청 크레아티닌 수치가 두 배가 되는 시점 등을 복합 평가한 결과 에르투글리플로진은 위약과의 비교에서 상대적 위험도를 통계적으로 유의하게 34% 감소시킨 것이다. 이러한 수치는 대략 절대적 감소 수치로는 1% 정도에 해당됐지만, 다른 계열약들의 임상 결과와 비교했을때, 신장보호 혜택에 대해서는 계열효과를 유추해볼 수 있다는 결론이었다. 더욱이 사구체여과율(eGFR)이 40% 이상 떨어진 환자에서는 이러한 신장보호 효과가 더 많다는 점을 지목했다. 학회는 "신장보호 효과를 놓고서는 계열약들과 비견되는 여러 지표들을 제시했지만, 관건은 심혈관질환 보호효과였다"면서 "VERTIS CV 연구의 전반적인 혜택을 보면, 심부전 환자의 입원 예방 혜택을 제외하고는 심혈관 혜택이 상대적으로 적은 것으로 나타난다"고 평가했다. 그러면서 "에르투글리플로진 임상의 특징은, 환자 모집 디자인 상 심부전 환자의 과거력과 좌심실 박출률을 따로 구분해 분석한 것이 나머지 대규모 CVOT 임상들과 차이점"이라며 "환자들의 25% 수준이 심부전 과거력을 가지고 있었고, 절반 가량이 심박츌률이 보존된 심부전 환자들이었는데 심부전 입원율을 위약 대비 상대적으로 30% 감소시켰다. 이는 대략 0.5%의 절대적 감소치를 나타낸 것"이라고 분석했다. 논의를 통해 "이러한 수치는 매우 작아서 신뢰근거로 만들기엔 다소 빈약할 수 있겠지만, 계열효과에 대한 일부 힌트를 제시해주는 결과"라며 "해당 환자군을 대상으로 잡은 추가적인 임상 결과들이 기다려지는 이유"라고 덧붙였다. 무엇보다 에르투글리플로진의 VERTIS-CV 연구에서 주목할 점은, 여타 SGLT-2 억제제 계열약의 대규모 심혈관임상들과 비교해 '심혈관질환' 동반환자들의 참여율이 100%였다는 대목이다. 특히, SGLT-2 억제제 계열약에서 부각되는 '심부전' 환자의 등록 비중은 타 CVOT에 비해 두 배 이상 큰 규모를 보인 것. 실제, 심부전 과거력을 가진 환자들의 임상참여율을 놓고 다파글리플로진의 경우 10.0%(DECLARE-TIMI 58 연구), 엠파글리플로진 10.1%(EMPA-REG OUTCOME 연구), 카나글리플로진 14.4%(CANVAS 연구)인데 반해 이번 VERTIS-CV 연구에는 23.7%의 심부전 환자들이 등록되면서 최대치를 기록한 것이다. 위약 대비 비열등성 검증을 위한 주요 심혈관사건(MACE) 비교(일차 평가지표)에서는 안전성을 검증받은 동시에, 우월성 검증을 위한 이차 평가지표 분석의 경우엔 심부전 입원 위험을 30%까지 감소시키며 우월한 개선혜택을 보였다. 이차 평가지표인 인심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 통계적으로 유의한 개선효과까지는 확인하지 못했으나, SGLT-2 억제제 계열약들에서 공통적으로 제시되는 심부전 개선 및 신장 보호효과 만큼은 일관된 흐름을 재확인시켜줬다는 평가다. 관전 포인트. "HFpEF 개선 및 신장효과 일관성 두드러져" 세부 데이터를 살펴보면, 이중맹검방식으로 진행된 이번 위약대조군임상은 평균 3.5년간의 추적관찰이 진행됐다. 전향적 분석 연구(ITT)에는 총 8246명의 제2형 당뇨병과 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)을 동반한 환자들이 임상에 100% 등록됐다. 이들을 위약군(2747명)과 에르투글리플로진5mg 투약군(2752명), 에르투글리플로진15mg 투약군(2747명)으로 각각 구분해 효과와 안전성을 평가했다. 연구시작시 임상 등록환자들은 연령대가 64.4세로 남성 환자의 비율이 70.3%로 높았다. 인종과 관련해서는 백인(87.8%)이 가장 많았고 뒤이어 아시아인이 6.1%로 많은 분포를 보였다. 특징적으로 이들은 제2형 당뇨병에 더해 심혈관질환 과거력을 다양하게 동반하고 있었다. 에르투글리플로진 투약군의 경우 관상동맥질환(CAD) 75.4%를 비롯한 심근경색 47.7%, 관상동맥재개통술(coronary revascularization) 57.8%, 심부전 23.4%, 말초동맥질환(PAD) 18.7%, 뇌혈관질환 23.2%, 뇌졸중 21.5% 등을 차지했던 것. 결과적으로, 심혈관질환 고위험군에서 에르투글리플로진이 가진 심혈관 이차예방효과를 파악하는데 초점을 잡은 것으로 풀이된다. 일단 앞선 결과와 마찬가지로 에르투글리플로진의 혈당강하(당화혈색소 개선) 및 체중과 수축기혈압 감소효과에는 일관된 혜택을 보고했다. 관건은, VERTIS-CV 연구가 집중한 심혈관 혜택과 신장 보호효과. 그 결과, 우월성 검증을 위한 이차 평가지표였던 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 에르투글리플로진 투약군에서 8.1%로 위약군 9.1% 대비 위험도가 12% 낮았지만 통계적으로 유의한 수준에는 들지 못했다. 다만, 심부전 입원 지표의 경우 에르투글리플로진 투약군은 심부전 입원이 2.5%로 위약군 3.6%에 비해 위험도를 30% 감소시키며 통계적으로도 두드러지는 개선효과를 제시한 것이다. 신장관련 사망 및 투석/이식 또는 혈청 크레아티닌이 두배가 되는 경우 등 신장 복합 평가지표도 에르투글리플로진 투약군에서 위약 대비 위험도를 19% 줄였으나 통계적 유의성으로 이어지지는 못했지만 경향성을 확인했다. 한편 현재 경구용 혈당강하제 시장에서 SGLT-2 억제제를 주목하는 이유는 간단하다. 2010년 심장병 안전성 문제로 시장 퇴출 파장을 일으킨 TZD 계열약 '아반디아(-글리타존)' 사태를 통해 처방권에 진입하는 모든 혈당강하제들에 심혈관 안전성 평가자료가 요구됐는데, 신규 경구제인 SGLT-2 억제제에서는 이러한 안전성을 넘어 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 개선, 신장 보호효과 등에 두드러지는 혜택이 확인되면서 국내외 진료지침 변화를 주도하는 상황이다(Can J Diabetes. 2020 Feb;44[1]:61-7).

메디칼타임즈=이인복 기자 심혈관 질환 위험 인자로 꼽히는 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것이 실제 사망 위험을 감소시키는지에 대한 의학적 근거가 부족하다는 지적이 나왔다. 수십년동안 이같은 치료가 정설처럼 받아들여지고 있지만 이에 대한 근거는 매우 미약하다는 것. 이러한 지표로 인해 치료가 필요하지 않은 사람들에게까지 처방이 나가고 있다는 지적이다. LDL 콜레스테롤 감소가 심혈관 사망 위험에 주는 영향이 미비하다는 연구 결과가 나왔다. 현지시각으로 3일 영국의사협회 근거중심위원회는 LDL 콜레스테롤과 심혈관 혜택에 대한 연구 35건에 대한 메타분석을 통해 이같이 지적하고 대한 재검토를 주문했다(dx.doi.org/10.1136/bmjebm-2020-111413). 현재 대부분의 국가들은 심혈관 질환 위험 인자로 LDL 콜레스테롤 수치를 지정하고 190mg/dl 이상일 경우 위험 수준으로 보고 있다. 이로 인해 상당수 의사들이 이러한 환자들에게 콜레스테롤 강하제 등을 처방하고 있는 상황. 이에 따라 영국의사협회는 이에 대한 근거를 찾기 위한 메타분석을 진행했다. 스타틴이나 PCSK9 등 콜레스테롤 강하제 중 하나 이상이 치료에 사용된 모든 임상시험을 체계적으로 메타분석한 것. 이를 통해 협회는 총 35개의 적격 논문을 정리했다. 그러나 메타분석 결과 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 것은 심혈관 혜택에 별다른 도움이 되지 못하는 것으로 나타났다. 연구의 70% 이상이 사망 위험에 긍정적 영향이 없었기 때문이다.여기에 더해 절반 이상은 심혈관 질환에 어떠한 긍정적 영향도 없는 것으로 분석됐다. 특히 LDL 콜레스테롤 감소량이 결과적으로 혜택의 크기와 직접적 인과 관계가 성립되지 않았으며 아주 작은 수치 변화로도 사망이나 심혈관 질환 위험의 상승과 감소에 관련됐다는 점에서 근거로 보기 미약하다는 지적이다. 실제로 분석 대상 연구 중 13건의 임상시험에서 LDL 콜레스테롤 감소 목표를 달성했지만 결정적으로 사망 위험에 긍정적 영향을 준 결과는 단 한건에 불과했다. 결국 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추기 위한 강하제 처방 등이 실제적으로 가져오는 임상적 혜택은 미비하다는 것. 연구진은 "LDL 콜레스테롤 감소에 대한 수십개의 무작위 이중 맹검 임상시험에서 일관되게 이점이 나타나지 못했다는 것은 지금의 정설을 의심해야 한다는 의미"라며 "심혈관 위험 감소를 위해 콜레스테롤을 조절하는 것은 효과를 기대하기 어렵다"고 강조했다.